(R. B. Raffa – кандидат наук, J. V. Pergolizzi Jr, – доктор. Taylor Jr,-кандидат наук, M. H. Ossipov – кандидат наук. Дослідницька група NEMA)
Короткий зміст
загальновідомі факти
Відкриття, зроблені в процесі дослідження больових відчуттів, привели до розуміння того, що багато болю обумовлені більш ніж однієї основної патофізіологічної причиною (вони «мультімеханіческіе»). При цьому найдієвіший полегшення болю з найменшою кількістю побічних ефектів досягається тоді, коли сам анальгетик відповідно багатопрофільний (мультімеханіческій). Серед сучасних анальгетиків відомі принаймні два, які об’єднують і опіоїдні, і неопіоідние механізми впливу. Їх виділили в групу «атипових опадів». Багато втрачають той факт, що опіоїди – природний анальгетик. Як і, відповідно, атипові опіоїди. Саме останні і проклали шлях до відкриття і розробки нових ефективних і безпечних лікарських засобів.
Коментарі (пояснення)
Традиційні (типові) опіоїди – екстракти або аналоги речовин, отриманих з рослин макових культур. Вони мають як ефективне знеболюючі вплив, так і побічні ефекти. Це обумовлено наявністю всього одного опиоидного механізму (в кожному окремо взятому речовині є свої індивідуальні відмінності). Учені пішли далі, і розробили два анальгетика нового покоління, які мають як опіоїдний механізм впливу, так і другий, неопіоідний механізм. Він полягає в інгібуванні (гальмуванні, пригніченні) і зв’язуванні моноамінових нейротрансмітерів. До недавніх пір ніхто і не здогадувався, що в природі вже існує така речовина з потрібними властивостями.
Останні дані і висновки
Ведуться дискусії про потенціал кратома. Вчені мають на цей рахунок суперечливі думки. Адже є варіант використання даної речовини в медичних цілях і його зловживання. Складно встановити межу між цими поняттями. Огляд базових фармакологічних властивостей кратома характеризується біфуркацією (розгалуженням): Кратом володіє як опіоїдними, так і неопіоіднимі властивостями. Це і дивно, адже рослини роду макових складаються переважно з типових опадів (і це нікого не бентежить), а Мітрагіна має в своєму складі «нетипові опіоїди» – натуральні мітрагінін.
загальновідомі факти
Технічно «Кратом» – це одне з найпоширеніших назв вічнозеленого дерева сімейства кавових (Mitragyna speciosa), яке повсюдно росте в Південно-Східній Азії. Місцеві жителі постійно використовують його висушене листя або екстракт для додавання енергії, а також в різних медичних цілях. Це означає, що «Кратом», його листя та інші частини рослини містять активні речовини. Зараз ведуться суперечки про корисні терапевтичні властивості кратома і можливі зловживання ним. Навіть регулюючі органи мають суперечливі думки щодо впливу і властивостей кратома. Ведуться суперечки про те, чи слід його включити в список контрольованих законом речовин. Дискусія посилилася, коли Кратом спробували класифікувати. Ніхто не знав віднести його до опіоїдних або неопіоїдних речовин. Детальне дослідження хімічного складу кратома і його базової фармакології (властивостей) показало, що це насправді і те, і інше. Крім цього, воно показало, що у цих рослин-опіоїдів в процесі еволюції в складі з’явився природне джерело «нетипових опадів».
2. Коментарі (пояснення) З огляду на важливість ендогенних факторів опіоїдної системи (рецепторів і передавачів) у багатьох фізіологічних процесах, дивно, що існує тільки один зберігся природний джерело опадів – макові культури (виняток Commiphora-джерело мірри). Алкалоїди морфін, кодеїн і тебаин – власне екстракти рослини маку. Їх численні синтетичні і напівсинтетичні аналоги містять різноманітність сполук, з подібними характеристиками (хоча з індивідуальними відмінностями в фармакокінетиці і зв’язуванні рецепторів). Терапевтичний вплив і найбільш поширені побічні ефекти опіоїдів викликані активацією трьох типів (і підтипів) семи-трансмембранних G-білкових «опіоїдних» рецепторів. Тому їх механізм дії полягає в мімікрії ендогенних опіоїдних лігандів. Такі речовини полегшують больові відчуття тільки тоді, коли саме опіоїдів-чутливий механізм є причиною болю. І зовсім неефективні, коли якийсь інший механізм лежить в основі болю.
2.1 Мультімеханіческая біль Процеси, що відбуваються в головному мозку – «мозкові передачі» давно відомі і вивчені. Будь-які пошкодження головного мозку вивільняють кілька хімічних медіаторів. Які в свою чергу активізують різні сенсорні нейрони. Зокрема, первинні аферентні A-δ (швидкодіючі мієлінові нейрони) і C (медленнодействующие неміеліновие нейрони). Вони передають сигнал на дорзальний ріг спинного мозку. Вторинні аферентні нейрони в більшості переплітаються, і посилають сигнал в більш великі центри мозку. Там додається ще й суб’єктивне сприйняття до наявного об’єктивного відчуття болю. Ці процеси в сукупності стали відомі як аферентні ( «висхідні») шляхи передачі болю. Відповідно до цієї моделі, вся біль є «мономеханістіческой»; тобто передача відбувається в одному напрямку і складається з обмеженого набору нейротрансмітерів.
Наявний досвід, а тепер і дослідження показали, що вхідний сигнал болю може бути модулювати (ослаблений). Тобто, імовірно, одне пошкодження тканини викликає різний відчуття і сприйняття болю. Це явище має свої основні фізіологічні механізми. Імпульси передаються від головного мозку до спинного мозку і синапси в аферентних нейронах висхідних шляхів. При цьому «спадні» модулирующие болю, включаючи DNIC (пригнічені болю), змінюють амплітудні або тимчасові характеристики входять больових сигналів. З іншого боку, висхідні шляху моноаминов норадреналіну і серотоніну відіграють помітну роль для нейротрансмітерів в низхідних шляхах при різних типах болю, в різних анатомічних областях, і в різні періоди прогресування або тимчасового згасання болю в залежності від рецепторів (підтипів), які вони активують .
Що особливо важливо, досвід і дослідження показали, що багато болю спонукають більш ніж одну (патологічну) фізіологічну реакцію. Наприклад, вони можуть спровокувати звичайну реакцію на больові відчуття (типову біль) з додаванням невропатичного компонента (аномальної «фантомної» болю). Тому, лікування таких болів моно-механистическими анальгетиками зазвичай недостатньо ефективне (або не досягнуто знеболювання в потрібній мірі, або проявляються важкі побічні ефекти). У таких випадках, щоб досягти найкращого терапевтичного ефекту з мінімальною кількістю побічних ефектів слід використовувати анальгетики з множинними механізмами дії. Які впливають на різні механізми, які супроводжують біль – (пато) фізіологію.
2.2. «Типові опіоїди» Морфій опіатів, кодеїн і тебаин отримують з Papaver (макових культур). Навіть, незважаючи на складний і дорогий синтез, вони все ще витягуються з цього рослинного джерела. Повсюдно використовуються опіоїди, за визначенням опіатоподобним речовини, надають однаковий ефект зі схожим механізмом. Переважний механізм, який лежить в основі аналгетического дії цих анальгетиків – агоністичними вплив на MOR (рецептор мю-опіоїдів) з індивідуальними відмінностями в властивості і ефективності на DOR (дельта-опіоїдний рецептор) і KOR (каппа-опіоїдний рецептор). Деякі недавно певні складові виявилися виборчими для того чи іншого типу опиоидного рецептора, або для процесу зв’язування рецепторів з трансдукцией другого передавача білком G. Існують також індивідуальні відмінності у фармакокінетичних властивостях і зв’язуванні з рецепторами. Але в основному, всі стандартні опіоїдні анальгетики викликають типове полегшення болю і схожі побічні ефекти через дії єдиного опиоидного механізму. В іншому випадку вони не будуть класифікуватися як «опіоїдні» «(морфіноподібними)». Тривалий час був відомий тільки один природне джерело опіатів (і його речовини – опіоїди) Папавер – мак. Менш відоме речовина – мирра, яке отримують з дерев Commiphora. Саме на їх прикладі можна побачити типову опіоїдних фармакологію (зв’язування рецептора і оборотність (компенсування) налоксону).
2.3 «Атипові опіоїди» Процес розробки ліків спрямований на пошук анальгетиків з кращими характеристиками і властивостями (поліпшення знеболюючої дії, і зменшення типових опіоїдних побічних ефектів). В ході досліджень в цій області було встановлено, що загальні, а також вузькоспеціальні препарати, які мають опіоїдних фармакологію, також мають не менш важливі властивості, характерні для механізмів дії не опіоїдних речовин. Бупренорфін і трамадол – приклади анальгетиків, які, як було встановлено, мають множинними механізмами знеболюючого дії після їх синтезу. Бупренорфін має дуже високу схожість з MOR. Це і лежить в основі механізму його аналгетичної дії. Було визначено, що він володіє додатковим супраспінальних налоксоном, PTX (коклюшний токсин) і NOP (пептид Foc пептиду nociception / orphanin) – нечутливим, Gz- і Ser- / Thr-чутливим механізмом і, можливо, іншими супутніми механізмами. Трамадол має своє знеболюючу дію шляхом спільної дії енантіомерів вихідного лікарського засобу та енантіомерів його метаболіти O-Десметом (M1). Трамадол має, щонайменше, три механізму: схожість з MOR, інгібування (пригнічення) зворотного захоплення норадреналіну нейронами (NRI) і інгібування (пригнічення) зворотного захоплення нейронами серотоніну (SRI). Тапентадол був виведений хімічним шляхом. Він володіє сильним аналгетичну ефектом, адже поєднує два специфічних механізму анальгетичної дії ( «спрямована поліфармакологія»). Два механізму – це активація MOR і інгібування (пригнічення) зворотного захоплення нейраліна (MOR-NRI). Таке було досягнуто завдяки наявному досвіду, отриманого при дослідженнях слабшого анальгетика -трамадола. Але були внесені зміни: мінімізація активності НДІ; обидва знеболюючих механізму містяться в одній молекулі; усунені активні метаболіти. В результаті виявили, що тапентадол більш ефективний при різних болях тварин. При клінічних випробуваннях було підтверджено, що він володіє такими ж характеристиками і властивостями, а також ефективністю, як і оксикодон, але з кращу переносимість. Через відмінності цих препаратів, їх властивостей і характеристик, з типових опадів (допоміжних опіоїдних і неопіоідних засобів), їх виділили в окрему групу «атипові опіоїди». Цікаво, що ці речовини виникли в лабораторіях при створенні ліків. Але ще задовго до цього, в природі існували рослини, які містять натуральні сполуки такого речовини. Воно має як опіоїдними, так і неопіоіднимі властивостями. Джерелом такого речовини є Мітрагіна (Кратом), а саме речовина називається – мітрагінін.
2.4 Кратом та мітрагінін Двоїсті характеристики фармакології кратома проявляються в розмаїтті його використання місцевим населенням, в районах його споконвічного виростання (в Таїланді, М’янмі, Малайзії, на Борнео, Суматрі, Філіппінах і Нової Гвінеї). У малих дозах (наприклад, при жуванні листя) він використовується робітниками для зниження втоми (кокаіноподобний ефект). Тоді як у великих дозах він застосовується в медичних цілях, як ліки для зняття болю. Також його вживають для розваги, на увазі його розслабляючого і злегка п’янкого ефекту (опиоидоподобное ефект). Ці, здавалося б, суперечливі властивості і допомагають дати визначення даної речовини. Воно – і мультімеханіческій опиоид, (адже має агоністичними вплив на опіоїдні рецептори), і неопіоід (так як виступає в якості моноамінових нейротрансмітера). Виходячи з механізмів його дії, можна з упевненістю сказати, що Кратом – природне джерело «нетипових опадів». З’ясувати механізм дії кратома вдалося завдяки фармакологічним дослідженням невеликої групи вчених (Хиромицу Такаяма, Кенджіро Мацумото, їх колег та молодших наукових співробітників). З більш ніж двадцяти алкалоїдів, які є в складі кратома, основними активними речовинами є два: індол алкалоїдів мітрагінін (MG) і 7-гідроксімітрагінін (7-OH-MG). Деталі їх фармакологічних досліджень опубліковані, а тут тільки коротко викладено.
2.4.1. Опіоїдна фармакологія (властивості, що характерні для опіоїдних речовин)
- MG і 7-OH-MG зв’язуються з опіоїдними рецепторами з аффинностью nM (MOR> DOR і KOR) і ефективністю (дією агоніста).
- MG і 7-OH-MG створюють знеболюючий (аналгетичний) ефект при пероральному введенні або при введенні безпосередньо в шлуночки головного мозку.
- Антиноцицептивного ефект антагонізіруется налоксоном, і чим більше MOR-селективного антагоніста ціпродіма, тим більше і DOR- і KOR-селективних антагоністів налтріндола і нор-бінальтофіфіміна відповідно.
- З’являється антиноцицептивная толерантність до 7-OH-MG, як і крос-толерантність до морфіну.
Налоксон пом’якшує симптоми відміни у 7-OH-MG-толерантних тварин, при цьому така відміна проходить більш м’яко, ніж при скасуванні морфіну. 2.4.2. Чи не опіоїдна фармакологія (властивості, що характерні для неопіоідних речовин) - MG взаємодіє побічно з α2-адренорецепторами, завдяки чому виникає знеболюючий ефект.
- MG пригнічує індуковане (викликане) серотоніном побічне явище – запаморочення у мишей. Тому можливо припустити, що задіяний механізм 5-HT2A.
- MG помірно активний в комбінації з антидепресантами, як показали досліди на мишах.
- Придушення норадренергических і серотонінергічних інгібіторних систем було викликано MG, а це в свою чергу зменшує чутливість до болю.
Властивості обох категорій речовин (опіоїдних і неопіоідних) підтверджуються, по крайней мере, двома фармакологічними характеристиками: 2.4.3. Комбінована фармакологія (властивості, що характерні як для опіоїдних, так і для неопіоідних речовин)
При прийомі 7-ОН-МГ зменшується ризик виникнення такого побічного явища як запор приблизно в 5-10 разів, в порівнянні з морфіном, якщо останній приймати в аналгетичних дозах.
MG і 7-OH-MG, ймовірно, рідше викликають такі побічні явища як блювота або ускладнене дихання, в порівнянні з кодеїном (але необхідні подальші дослідження для наукового підтвердження цього).
Останні дані і висновки
Екстракти Mytragyna speciosa (Кратом), в більшій мірі листя, використовувалися через їх м’якого стимулюючого, злегка розслабляє і лікувального ефекту, навіть для знеболювання, протягом століть в країнах Південно-Східної Азії, в яких дане дерево є місцевим. З появою Інтернету обізнаність про кратоме, і використання кратома різко збільшилася в багато разів і в інших частинах світу. Це і викликало стурбованість регулюючих органів. Їх турбували питання контролю чистоти продукту і потенційні можливості зловживання. Є різні думки щодо кратома. Деякі вважають його хорошою альтернативою кави. Деякі – гарними ліками від побічних ефектів при відмові від опіоїдів. Але є і ті, хто впевнений, що Кратом – альтернатива опіоїдів, і його використовують для розваги. Таку думку спричинило за собою повну заборону на Кратом (він діє, по крайней мере, в шести штатах і деяких містах Сполучених Штатів Америки). The US FDA (Управління з контролю над продуктами і ліками), DEA (Адміністрація з контролю над дотриманням законів про наркотики), а також Конгрес намагаються досягти консенсусу, з огляду на настільки суперечливих думок. Те, що існують протилежні точки зору щодо використання і потенційної можливості зловживання кратомом не дивно. Адже навіть в традиційній медицині він використовувався для досягнення, здавалося б, протилежних ефектів: як м’який стимулятор при втоми, для збільшення працездатності, і як м’який стимулятор, для розслаблення і досягнення ейфорії. Але саме такі суперечливі механізми впливу і можливості використання кратома, в більшості своїй, і дають уявлення про його фармакології (властивості і механізми впливу). Знання таких фактів дозволяє сформувати громадську думку і досягти консенсусу в органах регулювання. Основні активні інгредієнти кратома – мітрагінін і 7-гідроксімітрагініна мають двоїсті механізми впливу: опіоїдні і неопіоідние. Вони викликають як деякі опиоидоподобное, так і деякі непіоідоподобние ефекти. Залежно від дози застосування, їх вплив може бути більш характерно для неопіоідоподобних (при невисоких дозах), і опиоидоподобное (при високих дозах). Також можливо досягти комбінованого ефекту. Об’єднання опіоїдних і неопіоідних механізмів впливу, останнім часом, було визнано бажаним при знеболюванні. Так як метою стало не тільки досягнення хорошого терапевтичного ефекту. Значно більшу увагу стали приділяти також і зниження побічних ефектів. Сучасні аналгетичну препарати, що мають такі ознаки (хороший терапевтичний ефект і мінімальна кількість побічних ефектів), називаються «атиповими опадами». Існування кратома не тільки свідчить про те, що в природі є ще один рослинний джерело опіоїдних сполук, на додаток до опійного маку. Це також підтверджує той факт, що перший джерело атипових опадів має природне походження.
