Презентація виступу “Кратом: Говорить наука” на 66-й Комісії ООН з наркотичних засобів у Відні. Презентації доктора Мерилін Хьюстіс, доктора Кірстен Сміт, доктора Джека Хеннінгфілда та доктора Кріса МакКерді.
Оригінал відео ТУТ
Американська асоціація кратома (АКА) вітає всіх, хто приєднався до нас сьогодні, як особисто, так і віртуально, на цьому заході в рамках Конференції Комісії ООН з наркотичних засобів у Відні, Австрія. Наш захід називається “Кратом, говорить наука”, і ми сподіваємося, що він допоможе сфокусуватися, на тому, що ми дійсно повинні проговорити про кратом. Питання кратома завжди було зосереджене на науці про цю рослину, її унікальних фармакологічних ефектах і потенційних перевагах, які вона може надати споживачам. Деякі критики, на нашу думку, поспішили з висновками, щоб демонізувати кратом на основі чуток, деяких ранніх оцінок того, що виявилося неповним дослідженням, і в деяких випадках навмисно неправильно охарактеризували фактичні ефекти кратома і його справжні фармакологічні властивості.
Ми віримо, що наш сьогоднішній паралельний захід є буквально святим місцем для колективного прагнення до доброякісної науки. І в цьому контексті ми вітаємо чотирьох провідних наукових лідерів у дослідженні Кратома у світі, які представляють колективні зусилля десятків вчених і дослідників кратому.
Спочатку ми почуємо доповідь д-ра Мерилін Юстас, професор, вийшла на пенсію з посади старшого наукового співробітника та керівника відділу хімії та метаболізму наркотиків Національного інституту з питань зловживання наркотиками. У 2016 році пішов на пенсію після 23 років роботи в Національному інституті охорони здоров’я, де проводив дослідження контрольованого прийому наркотиків. Наразі працює в Університеті Томаса Джефферсона, Penn Associates, Eustace and Smith Doxology.
Мерилін Юстас: Ми будемо говорити про дослідження на щурах і людях щодо безпеки, життя, зловживання, відповідальності, фармакокінетики. Ми поговоримо про токсикологію кратома. Отже, кратом – це вічнозелене дерево з Південно-Східної Азії, яке належить до родини кавових. Листя цієї лікарської рослини вже сотні років використовується в традиційній медицині. Кратом містить багато алкалоїдів, серед яких найпомітнішим є мітрагінін, що становить від 1 до 2% від маси рослини. Він є частковим антагоністом μ-опіоїдних рецепторів. Але він не активує важливий шлях β-аррестину-2, який пов’язаний з пригніченням дихання та запорами. Крім того, він має багато інших властивостей, які відрізняють його від опіоїдів.
Мітрагінін має унікальну фармакологію, яка дозволяє припустити, що він може бути безпечнішим анальгетиком, а також потенційним засобом для лікування розладів, пов’язаних із вживанням опіоїдів. Існує величезна кількість нових досліджень, багато з яких ви почуєте сьогодні, які фінансуються Національним інститутом зловживання наркотиками та багатьма університетськими центрами в Південно-Східній Азії. На цьому заході, ми будемо говорити про причини зловживання, потенційний синдром відміни, потенційне лікування як знеболювального засобу та розладів, пов’язаних із вживанням психоактивних речовин, а також багато іншого про фармакодинаміку та фармакокінетику. Спочатку я розповім про дослідження, яке ми з доктором Хеннінгфілдом провели, де порівнювали респіраторні депресивні ефекти метрагініну і використовували оксикодон як позитивний контроль, як це було запропоновано Управлінням з контролю за продуктами і ліками для вивчення цього типу ефектів.
Ми отримали підтримку в проведенні цього дослідження від “Центру науки про рослини та здоров’я”, який є фундаментом Американської асоціації кратома. Але ми хочемо, щоб ви знали, що жодна з цих організацій не брала участі в розробці, аналізі або публікації цих результатів. Щури отримували до 400 міліграмів на кілограм перорального мітрагініну, і ці ефекти порівнювали з терапевтичною дозою оксикодону (6,75 мг/кг ваги) і двома вищими дозами. Потім ми порівняли ці результати з терапевтичною дозою оксикодону (6,75 мг/кг), і двома вищими дозами. Потім ми виміряли вміст газів у крові щурів після введення, а також їхню фармакокінетику. І що ми виявили, так це значне зниження насичення крові щурів киснем, тоді як у порівнянні з мітрагініном до 400 міліграмів на кілограм, ми не виявили значних ефектів.
Також було два летальні випадки, по одному при застосуванні високих доз оксикодону і жодного при застосуванні мітрагініну. Ми також виявили значне підвищення парціального тиску вуглекислого газу при застосуванні високих доз оксикодону, і знову ж таки, жодного значного ефекту при застосуванні мітрагініну. І це було однаково для всіх різних мітрагінінів; всі інші показники газів крові. Це також не є новими результатами. Ми знаємо, що така ж відсутність пригнічення дихання була виявлена у чотирьох інших видів тварин.
Тепер я з радістю поділюся деякими результатами дуже великого, складного дослідження, яке проводилося за участю 198 здорових дорослих людей. Воно було інтенсивним і включало 30 візитів до клініки на кожного учасника протягом 47 днів. Ми розглянули численні аспекти безпеки мітрагініну, а також проаналізували низку параметрів, що оцінюють ймовірність зловживання, включаючи Клінічну шкалу опіатної абстиненції для корів та Суб’єктивну шкалу опіатної абстиненції.
І я збираюся поділитися з вами деякими з найперших фармакокінетичних даних. Ці прилади для корів та свиноматок розглядають, знаєте, відповідальність за зловживання після, під час потенційного періоду відміни. Отже, ми вводили 15 багаторазових доз один раз на день. І після закінчення цих 15 доз ми не виявили жодних ознак опіоїдної абстиненції за допомогою цих приладів. Зараз у мене є тільки перші дві когорти. Дослідження нещодавно завершилося, і ми чекаємо на результати з двох інших. Ось фармакокінетика одноразової дози для мітрагініну та його більш потужного метаболіту, 7-гідроксимітрагініну. І ви можете бачити гарне впорядковане збільшення дози, з дозами до 53,2 міліграма. І це після одноразового прийому, в перші 24 години, але ми спостерігали протягом семи днів після прийому.
Потім після повторної дози, щоденних доз мітрагініну, ви можете побачити тут С-максимум для чотирьох різних доз, максимальні концентрації і час їх досягнення для вихідного препарату мітрагініну і 7-гідроксимітрагініну. У здорових добровольців, які отримували ці дози до 53 міліграмів на добу протягом 15 днів, не було виявлено жодних небажаних явищ. Ці дані про дози важливі, оскільки вони проливають світло на занепокоєння щодо потенційного передозування мітрагініну, і, як я вже казав, ми не спостерігали жодних побічних ефектів при застосуванні цих доз. Отже, як щодо потенціалу кратома викликати передозування і смерть? Жодна з шести основних систем нагляду в США не визнала кратом загрозою для здоров’я населення.
Ми щойно дізналися від Метта Кадоу, що “Міністерство охорони здоров’я і соціальних служб” відкликало свій офіційний запит на внесення до списку, і, як ви знаєте, “Всесвітня організація охорони здоров’я” також провела нещодавній, дуже ретельний огляд мітрагініну і 7-гідроксимітрагініну, і вони повідомили комісії, що наразі немає достатніх доказів для внесення кратома до списку на міжнародному рівні. Отже, на жаль, у більшості, але не у всіх випадках, коли мітрагінін входить до переліку причин смерті, існують численні інші респіраторні депресанти (інші речовини), які виявляються в концентраціях, що можуть сприяти або призводити до смерті. На жаль, токсикологічні дослідження проводяться в обмеженому обсязі. У багатьох випадках токсикологічні дослідження проводяться в обмеженому обсязі, і це тому, що коли на місці події знаходять мітрагінін, який може використовуватися для лікування опіоїдного розладу, токсикологи можуть обмежитися вимірюванням мітрагініну і не шукати інші речовини, які можуть бути причетні до цього.
Однією з таких основних сфер є НПВ, або нові психоактивні речовини, які часто зустрічаються в цих повідомленнях про смерть, і це вимагає, щоб ця речовина була оброблена мітрагініном. Отже, в більшості випадків проводиться обмежена токсикологія. Так, у більшості випадків, це так; зазвичай, для тестування на них відправляють до референтної лабораторії, а вартість, пов’язана з цим, не дозволяє судово-медичним лабораторіям, які погано фінансуються, робити це в багатьох випадках. Іншою важливою проблемою є фальсифікація самого мітрагініну. Опубліковані випадки, коли 7-гідроксимітрагінін, метаболіт, сильнодіючий фентаніл, одесметилтрамадол або інші забруднювачі могли спричинити ці смерті. Отже, фальсифікація є також основною проблемою. Тому ми вважаємо, що набагато краще регулювати якість кратома і заборонити фальсифікат, ніж заборонити кратом і ризикувати підвищеним потенціалом смертності від передозування опіоїдів. У мене є кілька посилань, і я з радістю передам їх доктору Кірстен Сміт. Дякую.
Дозвольте мені коротко представити доктора Сміт і пояснити, що вона зараз працює в “Національному інституті з проблем зловживання наркотиками”, де займається дослідженнями. Вона є докторантом і працює у відділі трансляційної медицини наркоманії. Вона досліджує реальні випадки вживання кратома з 2017 року, а з серпня 2023 року вона продовжить свої дослідження кратома в дослідницькому відділі поведінкової фармакології “Університету Джона Хопкінса” в якості доцента, і ми вдячні, що вона змогла приєднатися до нас сьогодні. Дякую за вступне слово, дозвольте мені показати свій екран, доброго дня всім. І ми бачимо це правильно, так. Гаразд. Отже, для мене велика честь бути тут, щоб представити наше сучасне розуміння використання продуктів кратому в Сполучених Штатах.
Я збираюся представити деякі неопубліковані дані, отримані в нашій лабораторії в рамках програми NIDA “Дослідження чоловіків”. Але спочатку про те, хто вживає кратом у Сполучених Штатах? Отже, ми знаємо, що в середньому це дорослі люди у віці близько 30 років. Більшість – це білі чоловіки (понад 80%), здебільшого з гарною освітою. Ті, хто вживає регулярно, вживають менше 20 грамів на день молотого порошку. Або в капсульованому вигляді, або в теплому водному розчині, або приймають просто перорально. Розподілений прийом складає в середньому два-три рази на день. Ми бачимо, що вживання екстрактів у Сполучених Штатах зростає, але ми ще не маємо оцінок поширеності цього явища. Моє обмежене дослідження показує, що серед людей, які регулярно вживають кратом, вони не використовують екстракти регулярно через високу вартість та ефективність.
Отже, у нас не так багато інформації про це, але ми стежимо за цим питанням. Звіти про випадки – це все, на що ми можемо спиратися, щоб зрозуміти, якими є верхні межі дозування. Зазвичай у цих звітах повідомляється про все, що перевищує 30 грамів на день, але насправді ми маємо дуже мало таких звітів у всьому світі та в США. Отже, ми не знаємо багато про верхню межу дозування. Я хочу показати деякі з наших даних з цього дистанційного дослідження, яке ми щойно завершили, зокрема, 15-денну екологічну миттєву оцінку, де учасники вводили дані у випадковому порядку і з запланованими інтервалами в дослідницький додаток для смартфонів.
З 350 учасників, які пройшли цей етап, 330 також надіслали зразки кратома, який вони приймали під час етапу EMA. Зараз ми з нашими співробітниками аналізуємо ці дані, але я хочу на хвилину зупинитися на мотивації. Отже, це те, що ми дійсно хочемо зрозуміти в США, тому що це допомагає нам зрозуміти сам кратом. Отже, ось десятки мотивацій для вживання, які ми виявили в нашій вибірці і знайшли в інших вибірках. І особливо важливо підкреслити, що люди, які вживають кратом, – це не просто люди; вони вживають його маючи багато мотивів для цього. Тут ми бачимо, що сприйнята безпека кратома широко підтримується. Крім того, за останні 10 років у Сполучених Штатах сформувався дуже сильний наратив про зменшення шкоди за допомогою кратома.
Зокрема, у нас є 100 учасників, які вживають кратом як довготривалу заміну опіоїдів. Ми також бачимо, що алкоголь все частіше вживають, і ми стежимо за цим, тому що це становить великий інтерес, знову ж таки, з точки зору замісної терапії для зменшення шкоди. Ми все частіше бачимо це і з алкоголем, і ми стежимо за цим, тому що це представляє великий інтерес, знову ж таки, з точки зору замісної терапії зі зменшення шкоди. Самолікування або тривожні та депресивні симптоми, послаблення абстиненції, а також дедалі частіше з’являються повідомлення про проблеми з якістю життя. Отже, люди можуть мати конкретні причини для полегшення болю або підвищення енергії та продуктивності, але вони також повідомляють, що кратом вписується в їхню якість життя в цілому. Дивлячись на наші дані про дозування, ми отримали понад 12 000 унікальних корисних подій, про які повідомлялося тут, на етапі EMA.
За допомогою них ми змогли провести кластерний аналіз. І визначити кластери з високим і низьким дозуванням, а також ті, що знаходяться між ними. Слід зазначити, що йдеться про частоту прийому, а не лише про кількість в одній дозі. І ви можете бачити, що для всіх наших груп люди схильні вживати в першій половині доби, а не в другій, що знову ж таки, відповідає такому типу продуктивного використання кратома. Отже, дивлячись на деякі з цих мотивацій, які я показав хвилину тому, знову ж таки, їх десятки. Я виділив лише деякі з них, щоб ви знали, що у нас не було багато відмінностей між нашими групами дозування. Однією з відмінностей було те, що люди, які використовують кратом як довгостроковий замінник опіоїдів, були більш схильні приймати кратом більш регулярно або частіше, не обов’язково в більших дозах, але просто більш регулярно і частіше.
І ця група, що цікаво, також частіше повідомляла, що кратом рятує життя, але водночас формує звичку. І знову ж таки, їх десятки. Це лише деякі з них, на які я звертаю увагу, щоб показати, що у нас не було, в певному сенсі, декількох рівнів інтерпретації, але оскільки ми знаємо, що ця група приймає його досить регулярно, майже як підтримуючий препарат, ми очікували, що схеми дозування для цієї групи будуть відрізнятися. Коли ми розглядаємо безпосередні мотиви вживання, то вони є динамічними. Вони змінюються з кожною годиною, з кожним днем. І в нашій оцінці EMA ми виявили, що мотивація знеболення була переможцем. Люди вживають, щоб зменшити біль, а вже за за цим слідує бажання покращити настрій, підвищити енергію, продуктивність, зосередженість, пильність.
Отже, ви бачите, що шукали знеболювальні ефекти Кратома і стимулюючі ефекти Кратома. Ці два ефекти не є взаємовиключними, тому люди можуть повідомляти про більш ніж один. Крім того, це загальне бажання відчувати себе добре, яке, слід зазначити, відрізняється від бажання відчувати себе під кайфом, яке ми також оцінювали, і яке було підтримано набагато нижчим показником. Отже, знову ж таки, люди дійсно хочуть мати продуктивність і полегшення болю. Коли ми дивимося на діагностичні критерії DSM-5 для розладу вживання психоактивних речовин при оцінці кратома, а також на цю вибірку в усіх наших групах, ми бачимо, що набагато частіше повідомляють про більше, ніж один випадок. Отже, ми бачимо, що респонденти з набагато більшою ймовірністю повідомляють про більше, ніж один випадок. Отже, ми бачимо, що респонденти з набагато більшою ймовірністю повідомляють про більше, ніж одну.
Отже, середня кількість симптомів у середньому становила менше чотирьох і була найнижчою в кластері Е, який є групою з найменшою частотою прийому. Я б сказав, що рівень тяжкості симптомів у цих групах був досить схожим. Але, знову ж таки, в усіх групах, де оцінювали розлади, пов’язані з вживанням психоактивних речовин протягом життя та протягом останнього року, середня кількість симптомів, пов’язаних із вживанням Кратома, знову ж таки, була менше чотирьох. Отже, коли ми розпаковуємо ці дані, те, що ми бачимо, дуже схоже на залежність, яку можна відрізнити від наркоманії. Під цим я маю на увазі саме толерантність і симптоми відміни. Ми бачимо потяг, деякі невдалі спроби зменшити вживання, вживання більше, ніж передбачалося. Чого ми не бачимо тут, і чого ми не бачили в жодній з наших попередніх робіт, так це порушень психосоціального функціонування, втручання в рольові обов’язки, небезпечного вживання.
Це не те, що ми бачили. І я повинен зазначити, що в систематичному огляді, який ми нещодавно завершили, наша група знайшла лише 55 випадків у всьому світі. Коли ми широко шукали щось на кшталт залежності від кратома, толерантності, зловживання, зловживання, залежність, будь-який термін, який ви хочете використовувати, ми змогли знайти лише 55 випадків у всьому світі, що дійсно вказує на те, що клінічний слід розладу або залежності від вживання кратома дуже, дуже мізерний, за відсутністю кращого терміну. Ми просто не бачимо, як це з’являється, і це не з’являється в літературі. Що стосується ролей, обов’язків і повсякденного життя, ми бачимо, що учасники оцінювали ефекти кратома і те, як вони вписуються в їхній повсякденний спосіб життя в кінці кожного дня, тому учасники заповнювали щоденник, і ми бачимо, що в цілому люди повідомляють, що ефекти кратома сумісні з виконанням їхніх щоденних ролей і обов’язків, а також з продуктивністю, якщо не допомагають їм у виконанні цих ролей і обов’язків.
Ми не бачимо, щоб ефекти кратома погіршували чи заважали їм жити повноцінним життям. Ми бачимо тут деякі групові відмінності. Нічого не було вражаючим або значним, але, знову ж таки, в цілому, ми бачимо таку сумісність ефектів кратома і повсякденного життя. За невелику субсидію, яку ми виділили, ми хотіли взяти реальне використання кратома і подивитися, як це виглядає в лабораторії під наглядом. Це дорослі люди, які регулярно вживають кратом, дозуючи його де завгодно. У нашій вибірці їхнє дозування становило 1.1 до 10.9 грамів. Коротко хочу сказати, що ми оцінювали до- і післядозову дозу, яку спостерігали за різними показниками. У нас є й інші дані, які ми все ще аналізуємо.
Я хочу сказати з дуже високого рівня, що не було ніяких змін у частоті дихання, когнітивних здібностях. Ми побачили незначні зміни до і після прийому препарату в деяких анкетах і клітинах, які заповнювали двоє з 10 наших учасників, і що була чітка тенденція до зміни діаметру зіниць. Ці зміни мали чіткий напрямок, і ми опублікуємо ці дані найближчим часом, але я хочу привернути вашу увагу, нарешті, до нашого водіння. Це лише деякі з багатьох завдань, які були оцінені за допомогою цієї симуляції водіння, які ви можете побачити тут. У жодному завданні не було виявлено статистично значущих відмінностей на рівні групи, до і після самостійного прийому препарату Кратом. По суті, не було ніяких негативних ефектів під час водіння автомобіля.
Ми бачимо, що коли ми розглядаємо щось на кшталт алкоголю чи ТГК, то це те саме завдання неможливо було виконати так само. Ми бачимо, на прикладі ТГК або алкоголя чіткий негативний вплив як на груповому рівні, так і на рівні окремої людини. Ми не бачимо цього у випадку з Кратомом. Знову ж таки, це дві різні вибірки, тому я хочу пояснити, що це для ілюстрації, але тут ми бачимо певну варіативність у нашій групі. Насправді, деякі люди дійсно покращили свою продуктивність після прийому продукту Kratom. Деякі показали зниження продуктивності, але не послідовно. У будь-якому завданні ми бачимо, що учасник чітко рухався в одному напрямку.
Швидше за все, тут просто набагато більше шуму і розбіжностей, ніж ми очікували побачити для чогось на кшталт алкоголю або ТГК. У зв’язку з цим я хочу зазначити, що нам потрібно більше досліджень, особливо лабораторних досліджень на людях, щоб оцінити вплив продуктів Кратома, а також алкалоїдів і комбінацій алкалоїдів Кратома. З цим я передаю слово доктору Джеку Хеннінгфілду.
Доктор Хеннінгфілд – доктор філософії, професор, ад’юнкт-професор кафедри психіатрії та поведінкових наук “Університету Джона Хопкінса”, віце-президент з питань досліджень, політики охорони здоров’я та відповідальності за зловживання в “Penney Associates”, колишній керівник відділу клінічної фармакології та секції біології залежності та потенціалу зловживання в NIDA. Він має 52 роки досліджень або досвіду в цій галузі, і ми вітаємо доктора Хеннінгфілда за його презентацію.
Я працюю в галузі оцінки потенціалу зловживання вже півстоліття і продовжую робити це для різних спонсорів нових лікарських засобів та дієтичних продуктів. З короткого огляду моєї презентації, як ви вже чули, і DEA, і NIDA, і Міністерство охорони здоров’я США дійшли висновку, що кратом не відповідає критеріям для внесення до списку заборонених речовин або наркотиків, і вони також врахували фактори громадського здоров’я. А) кратом не становить безпосередньої загрози для здоров’я населення, і Б) заборона кратома може призвести до збільшення кількості смертей від передозування. І давайте подивимось.
Протягом наступних кількох хвилин я хотів би коротко прокоментувати нові дослідження, які допомагають зрозуміти, що кратом має низький потенціал зловживання та ризику. Нові дослідження також свідчать про те, що в цілому кратом приносить суспільству більше користі, ніж зазвичай. І я думаю, що це картина, яка вимальовується в результаті роботи в Малайзії, по всьому світу, і, як ви щойно почули від доктора Сміта, дещо з цього. Нові дослідження допомагають краще зрозуміти механізми дії конопель, а також створюють основу для регуляторних підходів, таких як стандарти на вміст алкалоїдів у продуктах і стандарти на забруднюючі речовини. І група доктора МакКерді дійсно є світовим лідером у цій галузі. Отже, доктори Г’юстіс і Сміт щойно представили приклади деяких з цих нових результатів досліджень.
NIDA “Національний інститут з питань зловживання наркотиками” заслуговує на велику подяку за це завдяки своєму фінансуванню. Ось дослідження з Малайзії, “Центру дослідження наркотиків” при “Університеті Сайнс Малайзія”, який провів багато польових досліджень. Вони провели польові дослідження, і їхні результати дуже добре збігаються з результатами, які доктор Сміт щойно продемонструвала вам у кількох своїх попередніх публікаціях. І якщо ви озирнетесь назад, вона зробила досить багато публікацій у цій галузі. В одному з досліджень, яке нещодавно було опубліковане, вони розглянули 332 пацієнтів-чоловіків, які проходили реабілітацію від наркозалежності, і опитали їх за допомогою напівструктурованого опитувальника. Понад дві третини респондентів вживали кратом. Я не буду вдаватися в подробиці, але хочу зазначити, що в цьому дослідженні було виявлено значне зростання використання кратома для полегшення героїнової ломки та зменшення споживання метамфетаміну, що є великою проблемою в Південно-Східній Азії.
П’ятдесят дев’ять відсотків вживали кратом як замінник героїну та метамфетаміну. П’ятнадцять відсотків вживали кратом через його ейфоричний ефект. Оскільки абстиненція та залежність від кратома обговорюється досить багато, і часто її називають опіоїдною залежністю, незважаючи на докази того, що це надмірне спрощення, ми скликали міжнародний форум, в якому взяли участь учасники з різних країн світу. До нього увійшли учасники, які проводили провідні дослідження за останні кілька років, а це вісім досліджень на тваринах, два дослідження на людях, а також численні опитування в США, польові дослідження в Малайзії та механізми дії. Про це було оголошено заздалегідь. Звіт випереджає друковану версію, доступний в Інтернеті, а також на сайті Drug and Alcohol Dependence Reports, одного з журналів Коледжу з проблем наркозалежності. І ви можете побачити 16 або 17 дослідників з усього світу, які беруть участь у цьому форумі.
Кілька основних висновків форуму. По-перше, дуже високі порівняно з людським споживанням дози хронічного прийому мітрагініну можуть викликати синдром відміни в деяких моделях на тваринах. По-друге, абстиненція, як правило, слабша, менш тривала і якісно не схожа на опіоїдну абстиненцію у тварин. По-третє, мітрагінін може дозовано полегшувати опіоїдну абстиненцію у тварин, а його переваги в одному дослідженні були порівнянними з використанням метадону або бупренорфіну. У людей, що дійсно цікаво, кратом не викликає достовірного ефекту при помірному щоденному вживанні, ні у споживачів кратома, ні в дослідженнях, ні в реальному житті. Синдром відміни більш імовірний у споживачів кратома, які раніше вживали опіоїди. Тому ми повинні спершу запитати, коли хтось каже, що у мене ломка, а не питати, чи був у вас досвід вживання опіоїдів в анамнезі?
У людей, які вживають кратом більше двох разів на день, більш імовірним є синдром відміни, але, він не є достовірним. Механізми полегшення абстиненції можуть бути частково полегшені за допомогою альфа-адренергічних препаратів. Альфа-адренергічні та серотонінергічні ефекти, як це видно на прикладі клонідину та схваленого FDA гексадроліну. До речі, це перший неопіоїд, схвалений для лікування кратомної ломки. Тож ми повинні бути розсудливими, лікуючи кратомну ломку опіоїдами. Дуже круте дослідження, знову ж таки, Університету Сайнс, Малайзія, розглядало тест холодового пресору. І виведення за допомогою корів і свиноматок. І знову ж таки, вони виявили те, що: кратом дійсно полегшує біль, підвищує толерантність до болю. І не було ніяких доказів абстиненції після дослідження. І це було у людей, які є затятими, хронічними споживачами кратома.
Дослідження на тваринах показало, що налоксон прискорює синдром відміни як у щурів, які отримували дуже важкий морфін, так і у щурів, які отримували зинін. Однак показники були значно вищими у щурів, які отримували морфін. А анксіолітична, анксіогенна поведінка не була присутня в групі кратома, що свідчить про те, що тривога не є ефектом відміни кратома, як у випадку з морфіном. У різних дослідженнях розглядалися ефекти лофексидину та альфа-адреноблокаторів. Група доктора МакКерді вивчала це. Багато груп вивчали це. І насправді, кратом мітрагінін у тварин дискримінує і узагальнює більш близько до лофексидину, ніж до морфіну. І пам’ятайте, існує міф, що кратом знімає ломку. Ну, не обов’язково бути опіоїдом, щоб полегшити опіоїдну абстиненцію, як ми знаємо на прикладі препарату, схваленого FDA. І наостанок, це дуже цікаве дослідження. Існує багато досліджень про сигнальні шляхи кратома. І NIDA фінансувала це дослідження. І NIDA розмістила це дослідження на своєму сайті як головну новину. Якщо коротко, то алкалоїди мітрагініну зліва та морфіноподібні опіоїди справа можуть мати певні переваги та ефекти, такі як запор, боротьба з втомою у випадку з кратомом та полегшення болю. Але кратом – це відносно безпечний шлях.
Отже, на закінчення, попередні висновки про низький потенціал зловживання, відсутність загрози для здоров’я населення та докази, що свідчать про користь для здоров’я населення, підтримують продовження доступу до кратома, а не включення його до Списку 1. І пам’ятайте, що включення до Списку 1, як правило, передбачає наявність доказів високого потенціалу зловживання та відомої або неминучої загрози для здоров’я населення, що не було продемонстровано і, відверто кажучи, суперечить тому, що ми бачимо в опитуваннях. New Science підтримує попередні висновки DEA, NIDA, Міністерства охорони здоров’я та соціальних служб та Комітету експертів ВООЗ. “Нова наука” також закладає основу для регулювання та постійної розробки нових лікарських засобів.
Ми вітаємо доктора МакКерді, професора кафедри медичної хімії та фармацевтики Університету Флориди. Він є директором Центру трансляційної розробки лікарських засобів. Доктор МакКерді – вчений-фармацевт і фармацевт з широкою освітою, чиї дослідження зосереджені на розробці, синтезі та створенні лікарських засобів для лікування болю, тривоги та наркоманії. Він є міжнародно визнаним експертом з кратома. Він був президентом Американської асоціації вчених-фармацевтів та консультантом Консультативного комітету з безпеки лікарських засобів та управління ризиками при Управлінні з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США.
Мені дуже приємно бути тут і ділитися з вами результатами нашої роботи. Я можу сказати вам одну річ. Ми всі згодні з наукою, яку ми викладаємо. Ми не можемо дійти згоди щодо того, як її вимовляти. Отже, те, про що ми говорили до цього моменту, – це використання в Сполучених Штатах. І я хочу сказати, що використання в Сполучених Штатах виглядає приблизно так: Він широко доступний в Інтернеті. Він доступний у магазинах для паління та вейпінгу.
І Американська асоціація кратома повідомила ще в 2019 році, і я впевнений, що зараз ця цифра більша, що майже 2,000 метричних тонн експортується до США щомісяця. Якщо ми зробимо лише кілька швидких математичних розрахунків на серветці з типовою дозою, яка обговорювалася приблизно від трьох до п’яти грамів, це свідчить про те, що в даний час у Сполучених Штатах понад 15 мільйонів користувачів. Існує кілька задокументованих звітів та опитувань, які показують, що ця цифра може становити десь два-три мільйони. Але, виходячи з продажів і руху продуктів, ця цифра, безумовно, перевищує 15 мільйонів користувачів тільки в Сполучених Штатах. Ці продукти виглядають так, як ви бачите на цьому фото. Це подрібнене листя, порошкоподібні матеріали з листя або інкапсульовані в капсули.
Деякі з них пресують у таблетки. З інших роблять екстракти або рідкі енергетичні напої. Ось як виглядає продукт у США, Східній Азії, він виглядає дуже по-різному. Тож традиційно його використовували, знову ж таки, польові робітники для полегшення болю, як стимулятор для підвищення працездатності, покращення настрою, а також для зменшення синдрому відміни опіоїдів. Задокументовано, що багато з цих працівників, які вживали опіум, а не рецептурні опіати, коли у них закінчувався опіум, могли уникнути синдрому відміни, збільшивши споживання кратома. Отже, те, що ви бачите внизу, – це зображення дерева в стадії цвітіння. У верхньому правому куті ви бачите листя, яке щойно зірване з дерева, зірване чи зрізане і кинуте в окріп.
Отже, це зовсім інший продукт, ніж той, який ми бачимо у вигляді висушеного листя, що надходить до Сполучених Штатів. Цей матеріал потім упаковується в якийсь мішечок або посудину, яку потім можна використовувати протягом дня. І загалом ці люди кажуть, що сік (відвар свіжого листя), як вони його називають, або цей чай чи відвар, діє приблизно від 24 до 45 годин, а потім ефективність, на їхню думку, зникає. Нещодавно на це звернув увагу доктор Хеннінгфілд. Ми показали, що полінаркомани, тобто ті, хто вживає опіоїди та метамфетамін, використовують кратом, щоб зменшити цей ефект. Основною діючою речовиною, про яку ми вже говорили, є мітрагінін, залежно від того, як ви хочете про нього говорити. Ми вважаємо, що терапевтичний потенціал у нього дійсно великий.
І ми показали це в численних дослідженнях, не тільки нашої лабораторії, але й інших лабораторій. І нам потрібно зробити набагато більше роботи. Тому дуже гострі дослідження, навіть у дослідженнях на людях, які були проведені, я б не вважав їх хронічними дослідженнями дозування, не те, що ви могли б побачити в чомусь на зразок детоксикації опіоїдів. Але ми вважаємо, що Кратом може замінити кілька препаратів, які використовуються в процесі детоксикації від опіоїдів, і вже одне це допоможе поліпшити прихильність до ліків і підвищити шанси людей на завершення детоксикації. Ми також вважаємо, що це може бути гарною медикаментозною терапією. Ми вже чули про низькі суб’єктивні бали за шкалою опіоїдної абстиненції, а також про те, що полінаркомани повідомляють про використання кратома для зменшення вживання метамфетаміну.
А потім все це було заблоковано відсутністю стандартизованого продукту, що дійсно перешкоджало проведенню ретельних клінічних випробувань. І вони насправді починають проводитися. І, як ми чули, деякі результати вже майже готові до оприлюднення. Ми вирішили взяти справу в свої руки в Університеті Флориди, і у нас є досить велика група в нашій програмі садівництва, яка вивчає, як вирощувати ці дерева. Ми вирощуємо ці дерева, ми вивчаємо їх генетично, ми розуміємо, як ці дерева виробляють алкалоїди. Ми щойно почали публікувати статті про біосинтез деяких алкалоїдів, розуміння цього процесу. А це знімок деяких з понад 40 алкалоїдів, які були виділені з кратома.
І що я хотів би тут підкреслити, так це те, що ми чули багато розмов про мітрагінін та 7-гідрогсімітрагінін. Однак, це не одне і те ж саме. Це лише дві частини дуже складного симфонічного оркестру, який я люблю називати симфонічним оркестром, де кілька інструментів грають одночасно, створюючи музику, яка абсолютно відрізняється від музики, коли ми витягаємо один з цих інструментів і слухаємо його на повну потужність. Я покажу вам трохи більше досліджень . Але багато з цих сполук також є просто ізомерами один одного, тобто лівосторонніми і правосторонніми версіями або діастереомерами один одного, і, щоб зробити це якомога простіше, вони, по суті, є дзеркальними відображеннями один одного, і тому вони мають точно таку ж хімічну будову, але мають абсолютно різні фармакологічні ефекти.
І я хочу підкреслити, наскільки це складне питання: коли ми говоримо про опіоїди, ми говоримо про адренергічні засоби, і, дійсно, мітраганін сам по собі має часткову агоністичну активність на опіоїдних рецепторах мю, які, як ми знаємо, є біоетанолом і його сигналізацією, а не рекрутуванням бета-арестину, і ми чули це раніше, і це вважається одним з ключових і фундаментальних фактів того, що він є безпечнішим. Але ми схильні вважати, що його безпека насправді пов’язана з його поліфармакологією та складною фармакологією. Я хочу підкреслити, що це не чистий опіоїд, він частково взаємодіє з опіоїдними рецепторами, але також взаємодіє з альфа-адренергічними рецепторами і серотонінергічними рецепторами, і я покажу вам це трохи пізніше. Ми відзначаємо, що критичний огляд даних токсикологічних центрів США показує, що передозування кратома нагадує передозування стимуляторами, а не передозування опіоїдами.
Це величезна відмінність – ми не бачимо людей з респіраторними депресивними явищами; ми бачимо людей, які стають збудженими, серцево-судинні показники зростають, а також судоми, як багато передозувань, якщо хочете, або занадто високі експозиції, що є причиною візитів у відділення невідкладної допомоги центру контролю за отруєннями. Що стосується напівгідрокси мітраганіну, це метаболіт, який утворюється з мітраганіну в нашому організмі, і він має дуже високу спорідненість з опіоїдними рецепторами Mu, а також є потужним агоністом мю-опіоїдів, і було багато занепокоєння і дискусій про те, що ця молекула сама по собі відповідає за знеболюючі ефекти; ми поговоримо про це пізніше, але зараз я хочу сказати кілька тез про мітрагінін. І знову ж таки, мова йде про мітрагінін як єдиний алкалоїд, а не як кратом.
Це поліфармакологічний алкалоїд, що має щонайменше суміш опіоїдних адренергічних і серотонінергічних фармакологічних властивостей. Він поділяє деякі ефекти з μ-опіоїдними агоністами, але не всі. Він має дуже низьку силу дії з дуже низькою μ-ефективністю, що є відмінною рисою для того, що ви хочете отримати при лікуванні розладів, пов’язаних із вживанням опіоїдів. Я міг би провести з вами цілий день, розповідаючи про дані, які ми маємо, але те, що я не збираюся показувати вам тут, але це доступно в наших рукописах, – це те, що ми бачимо менший розвиток толерантності, ніж у морфіну при рівних дозах знеболення. Ми бачимо меншу залежність, ніж від морфіну. Ми також бачимо дискримінаційні стимулюючі ефекти, які дуже відрізняються від морфіну. Доктор Хеннінгфілд зазначив, що ми бачимо дискримінаційний стимул Q по відношенню до альфа-адренергічних молекул, таких як лексидин або клонідин, а не до опіоїдних молекул, таких як морфін.
Ми також спостерігаємо меншу толерантність, менше зловживання, меншу відповідальність за залежність, ніж у інших опіоїдних анальгетиків. І ми не вважаємо, що мітрагінін сам по собі має потенціал зловживання або потенціал залежності, принаймні на тваринних моделях. Ми бачили, що він зменшує споживання морфіну та героїну у щурів. І знову ж таки, це бажані характеристики кандидата на фармакотерапію опіоїдної залежності та синдрому відміни. Важливим є повідомлення про напівгідрокси, який є метаболітом у незначних кількостях, і про те, що ми говорили про те, що необхідно встановити певні стандарти в продуктах, які слід розглядати як компонент кратома з високим потенціалом зловживання, що може збільшити споживання інших опіатів. І знову ж таки, це стосується лише молекули, а не в комплексі з усім натуральним продуктом. Це дуже селективний ліганд опіоїдних рецепторів.
Ми вже зустрічали сполуку з такою селективністю до опіоїдних рецепторів раніше. Однак ступінь перетворення мітрагініну на напівгідроксимітрагінін в нашому організмі виявляється незначним з точки зору фармакологічних наслідків. І ми також публікували про це. Тому я хочу трохи відволіктися від окремих алкалоїдів і перейти до розгляду рослинного матеріалу в цілому. І що ми бачимо тут у порівнянні з морфіном, ЛКТ, який ми називаємо ліофілізованим кратом Т, де ми зробили Т в традиційному розумінні, а потім висушили або ліофілізували його. Я також називаю його “астронавт Т”. Але ми бачимо, що він має набагато вищі дози, які необхідні для досягнення знеболювального ефекту морфіну. Він ніколи не наближається до 100% знеболювальної ефективності.
І ви можете бачити, що навіть при одному, двох і чотирьох грамах на кілограм ми досягаємо ефекту стелі знеболювальної ефективності кратома. Тож він майже має свою саморегулюючу частину в межах того, що T в цих дозах може тривати досить довго. І це у миші. Отже, ми бачимо, що знеболення у миші триває майже півтори години, що в перекладі на людину означає значно довший час. Ми також зробили деякі фармакокінетичні профілі. Ми зробили кілька фармакокінетичних профілів. Ми зробили кілька фармакокінетичних профілів. Ми дослідили частину всього рослинного матеріалу, щоб зрозуміти, які алкалоїди насправді потрапляють у кров із цього складного симфонічного оркестру, що складається з майже 40 з гаком алкалоїдів.
І те, що ми дійсно побачили, це те, що мітрагінін, основний алкалоїд, присутній. Ми також бачимо специфічний салатин у високих кількостях. Ми ще не говорили про специфічний салатин або про те, що він робить. Ми бачимо 7-гідроксимітрагінін, який фактично утворюється в результаті метаболізму. Якщо ви подивитеся на суть ліофілізованого кратома Т, то побачите, що це багато того ж самого. Це багато в чому те ж саме. Дуже багато того ж самого. Це нижче нашої межі кількісного визначення, 7-гідроксимітрагініну, тому він навіть не присутній у тому, що ми даємо цим тваринам. Трохи нижче цього рівня у нас є хіорантидин, який ми отримуємо з натурального продукту. Є також специогінін і панантін, про які я розповім через секунду, вони є, але вони дуже швидко зникають з плазми крові. Так що ж таке спеціозалатин?
Специфічний салат зв’язується з опіоїдними рецепторами. Це друге за поширеністю захворювання на моделі щурів, яке ми спостерігали. Він має, знову ж таки, частковий агоністичний ефект. Він не набирає бета-аррестин. А це ще одна опіоїдна молекула в рослині. Ми також розглянули хоріонантідин. Я вже згадував, що хоріонантідин має дуже незначні ефекти, але ми знаємо, що він має високу афінність як альфа-1 адренергічний антагоніст. І це дуже цікавий елемент, оскільки він блокує деякі з цих симптомів або ефектів абстиненції. Ми також розглянули панантін та специогінін. Я показую вам, що ці молекули, які є другою та третьою найпоширенішими молекулами в самій рослині кратома, є дуже високоафінними серотонінергічними лігандами.
Насправді, агоністи 5-HT1A, як повідомлялося, усувають пригнічення дихання, викликане опіоїдами. Отже, це дуже цікавий шматочок головоломки. І те, що ви бачите тут між панантином і специогініном, єдиною відмінністю є цей подвійний зв’язок, який існує поза молекулою. І єдина відмінність між цією молекулою і мітрагініном – це стереохімія або праворукість цієї молекули. Тобто лівша проти правші. Знову ж таки, висока спорідненість до серотонінових рецепторів і спорідненість до опіоїдних рецепторів. Що це означає? З точки зору знеболюючої ефективності. І знову ж таки, ми розглядаємо ці молекули самі по собі, але ми порівнювали їх в анальгетичному вимірі, серотонін-опосередковані шляхи аналгезії. Ми показали, що за допомогою селективного антагоніста серотоніну можна блокувати знеболювальну ефективність, яку забезпечують ці молекули.
Отже, тепер ми маємо знеболення, яке може створюватися не лише опіоїдними рецепторами, але й адренергічними рецепторами, а також серотонінергічними рецепторами, що ми вже бачили. І, нарешті, я додам про клінічні випробування на людях. Це було зроблено не нашою лабораторією. Це було зроблено лабораторією Мері Пейн у Фармацевтичному коледжі Університету штату Вашингтон. І ось деякі фармакокінетичні дані, які вони отримали, дуже добре узгоджуються з тими самими показниками CMAX, які ми бачили в даних, представлених нам доктором Г’юстісом. Але щоб дати вам трохи іншу картину, мітрагінін був ключовим основним алкалоїдом у складі продукту, який вони надали. Але те, що було помічено, і вони відстежували не тільки мітрагінін і 7-гідроксимітрагінін.
Продукти в США дійсно відрізняються від традиційно використовуваних препаратів зі свіжого листя чаю кратом. І ми все ще намагаємося зрозуміти, якими мають бути правила щодо обмеження вмісту алкалоїдів, якщо такі існують, і що це за правила. Тож ми все ще намагаємося зрозуміти, що це за норми. Але якщо говорити про загальні висновки, то в науці про цю рослину все ще існує багато прогалин. Нам потрібно провести набагато більше досліджень. Нам потрібно провести набагато більше хронічних досліджень і контрольованих клінічних досліджень. І я залишаю вас з тим фактом, що ми твердо віримо, що рішення або частина рішення опіоїдної епідемії може прийти з природи, звідки вона, власне, і виникла.
Тож дякую. Докторе МакКерді, дякую вам. І дякую кожному з тих, хто взяв участь у цій зустрічі. Ми вважаємо, що цей науковий брифінг, на якому компанія Kratom Science виступила так голосно, є відповідальним за рішення, які приймаються зараз щодо перших штатів США, які заборонили кратом. Департамент охорони здоров’я штату Вермонт оголосив, що вони відкликають цю заборону. Род-Айленд визнав те ж саме. Індіана, Вісконсін, Арканзас рухаються до цього. Це має бути відповіддю, яку ми повинні привезти додому. Ми всі прагнемо до доброї, відповідальної науки. Тож дякую всім. Ми цінуємо вашу сьогоднішню участь!
