Чи пов’язано застосування кратома (Mitragyna speciosa Korth.) зі змінами показників ЕКГ.

(Порівняння показників електрокардіограм тих, хто застосовує кратом регулярно, і контрольної групи людей, які не вживають кратом).

Короткий зміст

Мета 

Мало що відомо про кардиотоксичні ефекти кратома (Mitragyna speciosa Korth.) в якості лікарської рослини. В даному аналітичному крос-секційному дослідженні вивчалася можливість і частота змін показників електрокардіограми (ЕКГ) і інтервалів QT у людей, які регулярно застосовують кратом і у людей з контрольної групи, які не вживають кратом.

Засоби і методи

У дослідженні взяли участь люди, які застосовують кратом регулярно і люди контрольної групи, які не вживають кратом, з трьох населених пунктів. Вивчалися демографічні дані, клінічні дані, характеристики вживання кратома і результати ЕКГ. Кількість мітрагініну в соку кратома визначили за допомогою перевіреного методу газової хроматографії-мас-спектрометрії (ГХ-МС). 

Результати

У дослідженні взяли участь 200 осіб (100 чоловік, які застосовують регулярно кратом та 100 осіб контрольної групи, які не вживають кратом). Показники порушень ЕКГ у споживачів кратома (28%) не відрізнялися від показників контрольної групи (32%). Застосування кратома не викликає порушень ЕКГ, за винятком підвищення ймовірності виникнення синусової тахікардії серед споживачів кратома в порівнянні з контрольною групою. У споживачів кратома в порівнянні з контрольною групою частіше спостерігалося підвищення показників інтервалів QT, незалежно від того, в якому віці людина почала застосовувати кратом, тривалості вживання, щоденної кількості споживаної речовини, і проміжку часу, що пройшов між останнім вживанням кратома і проведенням ЕКГ. Проте, можливість підвищення показників інтервалів QT як у споживачів кратома, так і у контрольної групи однакова. В середньому, щодня, люди з групи, в якій застосовують кратом на постійній основі, брали 434,28 мг мітрагініну.

Висновки

Зв’язки між регулярним вживанням кратома і змінами електрокардіографічних показників при середньому щоденному споживанні мітрагініну в 434,28 мг немає.

Обговорення

В даному дослідженні ми оцінили види змін показників ЕКГ серед споживачів кратома в Малайзії в порівнянні з людьми, які не вживають кратом. Ми також порівняли показники інтервалів QT у споживачів кратома і у контрольної групи, яка не вживає кратом. Ми виявили, що у споживачів кратома (із середнім щоденним споживанням кратома в еквіваленті 434,28 мг мітрагініну) не спостерігалося значних відхилень показників ЕКГ у порівнянні з контрольною групою. Таким чином, можна припустити, що рівень змін показників ЕКГ у людей, які регулярно вживають кратом у вигляді завареного напою (чаю / соку) в кількостях, які використовувалися в даному дослідженні, такий самий як і у тих, хто не вживає кратом. Це нівелює припущення, що вживання кратома підвищує смертність через зміну показників ЕКГ. Більшість проблем зі здоров’ям, які були пов’язані з вживанням кратома, були викликані одночасним застосуванням кратома з іншими речовинами, або стан ускладнювався основними медичними захворюваннями, а не вживанням кратома як таким. Було доведено, що при одночасному прийомі мітрагініну з препаратами, які метаболізуються ферментами цитохрому P450, може виникнути значна негативна лікарська взаємодія, оскільки мітрагінін є інгібітором CYP2D6. Отже, при одночасному прийомі мітрагініну з іншими забороненими речовинами, які метаболізуються CYP2D6, виведення з організму цих речовин може бути призупинене, що призведе до підвищення концентрації цих речовин в сироватці крові з подальшою інтоксикацією.

Незважаючи на незначну різницю в поширеності ЕКГ-аномалій між споживачами кратома і контрольною групою, між цими двома групами випробовуваних не було суттєвих відмінностей показників: відхилення лівої осі, подовження інтервалу QT, атрио-вентрикулярної блокади першого ступеня, гіпертрофії лівого шлуночка, інверсії Т, неповної блокади гілок правого шлуночка, відхилення правої осі або синусової брадикардії.

Однак наші результати показали, що у споживачів кратома ймовірність синусової тахікардії була значно (у вісім разів) вище в порівнянні з контрольною групою. Це підтверджує припущення про те, що кратом має психостимулюючу дію, тому що мітрагінін і 7-гідроксімітрагінін можуть діяти на адренергічні і серотонінергічні рецептори, що підвищує активність симпатичної нервової системи і, в свою чергу, викликає синусовую тахікардію. Дослідження, яке описує 1807 випадків неправильного вживання кратома з виникненням небажаних наслідків, про які повідомлялося в токсикологічні центри США з 2011 по 2017 рік, також показує, що тахікардія є одним з найбільш поширених несприятливих клінічних ефектів впливу кратома. Оскільки в даному дослідженні не оцінювалася кількість і частота застосування кратома пацієнтами, і одночасний прийом інших препаратів, не можна зробити висновок про те, чи є тахікардія безпосереднім ефектом прийому кратома або пов’язана з іншими змінними, такими як вживання кофеїну, куріння або фізичне навантаження.

Наші результати показують, що у споживачів кратома, які почали застосовувати кратом у віці 18 років і старше, вживали кратом більше 6 років, від 1 до 4 порцій соку кратома в день, ймовірність підвищення інтервалів QT була значно більше, ніж у тих, хто не вживає кратом. І навпаки, не було значних відмінностей в подовженні інтервалів QT між споживачами кратома і контрольною групою, що не вживає кратом. Згідно з дослідженням в лабораторних умовах по впливу мітрагініну на клітини людини, мітрагінін пригнічує калієві канали, що кодуються людським геном, пов’язаним з геном ефір-а-гоу-гоу-гоу (hERG), які беруть участь в швидкому проведенні по калієвим каналам внутрішнього випрямлення (Kir, IRK). У цьому дослідженні в лабораторних умовах мітрагінін подовжував потенціал працездатності серця, і збільшував інтервал QT при на пів максимальної інгібуючої концентрації (IC50) 1,62 мМ, що еквівалентно 0,646 lg / мл. Дані про концентрацію мітрагініну в плазмі крові при пероральному прийомі залишаються обмеженими. Наскільки нам відомо, єдине дослідження фармакокінетики мітрагініну у людей показало, що пероральне вживання 23 мг мітрагініну призводить до концентрації в плазмі 0,105 мг / мл. Передбачувана середня добова доза споживання мітрагініну серед споживачів кратома в даному дослідженні склала 434,28 мг. З огляду на те, що пероральна біодоступність мітрагініну знаходиться в діапазоні 3-31% (тобто 13,03-134,63 мг мітрагініну з середньої добової дози потрапляють в кров), пероральне споживання зазначеної дози мітрагініну, ймовірно, призведе до більш низької концентрації в крові, ніж IC50, яка необхідна для пригнічення hERG. Це може пояснити наш висновок про те, що щоденний пероральний прийом 434,28 мг мітрагініну збільшував показники інтервалу QT, про що свідчить більш висока ймовірність того, що у споживачів кратома спостерігалися прикордонні показники інтервалу QT порівняно з контрольною групою. Однак щоденний пероральний прийом 434,28 мг мітрагініну може призвести до збільшення показників інтервалу QT. Це узгоджується з результатами досліджень впливу мітрагінін на кардіоміоцити в лабораторних умовах, в яких було встановлено, що мітрагінін інгібує випрямний калієвий струм (IKr), що швидко затримується в кардіоміоцитах, отриманих з індукованих плюрипотентних стовбурових клітин людини (hiPSC-CMs), в залежності від концентрації. Результати нашого дослідження також показали, що більш висока сироваткова концентрація мітрагініну може призвести до виникнення прикордонних інтервалів QT, так як у споживачів кратома, які останній раз брали кратом менш ніж за 3 години до проведення ЕКГ, ймовірність виникнення прикордонних інтервалів QT була найвищою. Це можна пояснити фармакокінетикою мітрагініну після перорального прийому, який досягає пікової концентрації в плазмі (Tmax) через 0,83-1,50 год після перорального прийому з періодом напіввиведення (t1 / 2) 3-9 годин.

Отже, концентрація мітрагініну в плазмі максимальна протягом 3 годин після вживання кратома.

Наші висновки слід тлумачити з огляду на ряд обмежень. По-перше, крос-секційний дизайн даного дослідження не дозволяє оцінити причинно-наслідкові зв’язки між різними вимірюваними факторами і виникненням порушень ЕКГ. По-друге, в цьому дослідженні не було жінок. Хоча була зроблена спроба набрати жінок, які застосовують кратом, вони не хотіли брати участь в дослідженні через соціальну дискримінацію. Однак жінки Південно-Східної Азії, особливо в Малайзії, зазвичай використовують кратом в лікувальних цілях (наприклад, як традиційний засіб для лікування легких захворювань і цукрового діабету), а не для регулярного вживання. По-третє, учасники дослідження були набрані з одного штату півострівний Малайзії, тому результати не можуть бути узагальнені на все населення країни, що вживає кратом. Ще одним фактором, що впливає на узагальненість наших результатів, є те, що добова доза вживання кратома може варіюватися в інших групах населення, які застосовують кратом, наприклад, у тих, хто використовує кратом для самолікування хронічного болю або опіоїдної абстиненції.

Тому ми рекомендуємо в майбутніх дослідженнях проводити оцінку ЕКГ в цих групах споживачів кратома. Крім того, в даному дослідженні не проводилося кількісне визначення рівня мітрагініну в сироватці крові, тому в майбутньому дослідженні слід виміряти рівень мітрагініну в сироватці крові у споживачів кратома, щоб отримати більш повне уявлення про вплив мітрагініну на показники інтервалу QT. По-четверте, є ще одне обмеження дослідження, про яке варто згадати. Воно полягає в тому, що, хоча ми і аналізували вміст мітрагініну в пачці кратома для заварки чаю, отриманої від типового продавця, у якого споживачі кратома його купують, існують відмінності в складі різних видів кратома, що продаються різними торговцями. Отже, розрахунковій зміст мітрагініну в нашому дослідженні може не відповідати точному змісту, спожитому усіма випробовуваними, які брали участь в цьому дослідженні. По-п’яте, ми спробували перевірити фізичне і психічне здоров’я всіх учасників даного дослідження, щоб виключити тих, у кого вже були медичні і психіатричні захворювання, тих, хто приймає ліки, які можуть викликати зміни ЕКГ, і тих, хто вживає заборонені наркотики і алкоголь . Але ми не змогли переконатися, що всі вони виключили на час проведення дослідження такі небажані чинники. Нарешті, існують деякі обмеження, пов’язані з використанням формули Базетта для розрахунку показників інтервалу QT. Хоча формула Базетта широко використовується для розрахунку скоригованого QT, її точність багато в чому залежить від частоти серцевих скорочень, так як вона завищує корекцію інтервалу QT при більш високій частоті серцевих скорочень і знижує її при більш низькій частоті серцевих скорочень. Більш того, піруетна тахікардія, як правило, виникає у людей з більш низькою частотою серцевих скорочень з більш довгим інтервалом QT, а не у людей з більш високою частотою серцевих скорочень. 

Висновок

Наскільки нам відомо, це перше дослідження, в якому вивчалася можливість і частота виникнення змін показників ЕКГ та інтервалів QT у споживачів кратома без одночасного вживання заборонених засобів. Імовірність появи порушень ЕКГ не відрізнялася між споживачами кратома і контрольною групою, що не вживає кратом, за винятком більш високої ймовірності синусової тахікардії у споживачів кратома.

Серед споживачів кратома була зареєстрована піруетна тахікардія, проте більший вік при першому вживанні кратома, велика тривалість вживання кратома, більш висока щоденна кількість вживаного кратома і прийом кратома менш ніж за 3 години до оцінки могли збільшити інтервал QT при передбачуваному щоденному споживанні мітрагініну в 434,28 мг. Таким чином, ми виявили, що регулярне щоденне вживання кратома призводить до виникнення прикордонних показників інтервалу QT, але не асоціюється з подовженими інтервалами QT. Однак для підтвердження наших висновків необхідні додаткові контрольовані клінічні дослідження.

Подяки 

Автори висловлюють подяку Міністерству освіти Малайзії за фінансування дослідницького проекту. Автори також дякують медсестрам Вищого інституту медицини і стоматології, Університету Сайнс-Малайсія за допомогу в зборі даних.

Заява про розкриття інформації

Автор (и) не повідомили про потенційний конфлікт інтересів.

Джерело: Mohammad Farris Iman Leong Abdullah, Kok Leng Tan, Suresh Narayanan, Novline Yuvashnee, Nelson Jeng Yeou Chear, Darshan Singh, Oliver Grundmann & Jack. Henningfield (2020): Чи пов’язано вживання кратома (Mitragyna speciosa Korth.) з аномаліями ЕКГ. Порівняння електрокардіограм споживачів кратома і контрольної групи, Клінічна токсикологія, DOI: 10.1080 / 15563650.2020.1812627

Посилання на оригінал статті: https://doi.org/10.1080/15563650.2020.1812627