Фармакокінетика мітрагініну у людини

Фармакокінетика мітрагініну у людини.

Передісторія: Кратом, відомий як Mitragyna speciosa, є корінним деревом в Південно-Східній Азії. В даний час Крат легко доступний у всьому світі через спеціалізовані магазини та Інтернет. Найчастіше використовується як наркотик (через зловживання), альтернатива опіоїдів або як болезаспокійливий засіб. До сих пір фармакокінетика цієї рослини вивчалася тільки на тварин, а дослідження, проведені на людину, були відсутні. Основний активний алкалоїд в Кратоме – мітрагінін, є одним з перспективних хімічних речовин, яке повинно використовуватися в розробці нових медикаментів. Метою цього дослідження було вивчення фармакокінетики мітрагінін і оцінка лінійності фармакокінетики у постійних споживачів.

Методи: з того моменту, як Кратом є незаконним в Таїланді (update, кратом вже законний в Таїланді з 2021 року), дослідження на здорових людях були б неетичними. Тому ми провели перспективного дослідження, залучаючи десять залежних, регулярних і здорових користувачів. Ми скоригували стійкий стан у кожного учасника, надавши певну кількість чаю Кратом за 7 днів до початку експерименту. Ми дали різні пероральні дози пацієнтам для підтвердження лінійності фармакокінетики. За допомогою методу рідинної хроматографії-тандемной мас-спектрометрії, були обчислені концентрації мітрагінін в крові (протягом 17 часових проміжків) і концентрація сечі протягом 24-годинного періоду.

Результати: десять випробовуваних, чоловічої статі, завершили дослідження без побічних ефектів. Середня тривалість зловживання склала 1,75 року. Ми проаналізували результати одного з випробовуваних окремо через аномального показника концентрації мітрагінін крові. На підставі даних дев’яти учасників, встановлені фармакокінетичніпараметри, були часом досягнення максимальної концентрації в плазмі (0,83 ± 0,35 години), кінцевого періоду напіврозпаду (23,24 ± 16,07 години) і уявного об’єму розподілу (38,04 ± 24,32 л / кг). Виділення сечі незмінною форми становило 0,14%. Фармакокінетика спостерігалася як пероральна двосекційна модель.

Висновок: це було перше фармакокінетичне дослідження, проведене на людях, яке продемонструвало лінійність і відповідало пероральної двосекційною моделі з кінцевим періодом напіврозпаду близько 1 дня. Фармакокінетична лінійність і параметри, про які повідомляється, є необхідною фармакологічної інформацією про Кратоме, яку можна використовувати в медицині для розробки болезаспокійливого засобу або ж окремо як замінник опадів.

Ключові слова: Кратом, людина, фармакокінетика.

Вступ
Крат, наукове найменування якого Mitragyna speciosa, (також відомий як Ketum в Малайзії) може рости в тропічних і субтропічних регіонах Азії. Це регіональне дерево Південно-Східної Азії. Крат особливо розповсюджений в Таїланді та Малайзії. Він містить багато алкалоїдів, таких як мітрагінін, paynantheine, speciogynine і 7-гідроксімітрагінін. Мітрагінін є найбільш поширеним активним алкалоїдом, виділеним з Кратома. Мітрагінін володіє антиноцицептивного ефектом, подібним 7 -гідроксімітрагініну, одному з алкалоїдів, який є значно сильнішим анальгетиком, ніж мітрагінін і морфін. Фармакологічний ефект Кратома залежить від дози, проявляючи стимулюючі ефекти при більш низьких дозах і опіатні ефекти при більш високих. Інші клінічні ефекти включають антиноцицептивні, протизапальні, протидіарейні, протикашльові, жарознижуючі, ейфорійні, антидепресивні, седативні ефекти, зниження артеріального тиску і придушення апетиту, як описано раніше. Крат також, як повідомляється, використовується в якості замінника опадів.

Кілька років тому було проведено дослідження, в ході яких спостерігалися ефекти мітрагінін. Гостра токсичність, яка вивчалася у щурів, включала підвищення артеріального тиску, гепатотоксичність і нефротоксичність. В іншому дослідженні, проведеному на щурах, було виявлено, що водний екстракт, навіть при дуже високих дозах, не викликав смерть і будь-яку значну токсичність в цілому. У людей побічні ефекти включають: сухість у роті, проблеми з сечовипусканням, нудоту, блювоту, анорексію, втрату ваги, запор, ністагм і тремор. Так само, при вживанні Кратома, в ряді випадків повідомлялося про первинному гіпотиреозі і внутрішньопечінкового холестазу. При хронічної токсичності у мишей, які отримували мітрагінін протягом тривалого періоду, виявлено порушення когнітивно-поведінкової функції. У людей (при хронічному вживанні) спостерігалася анорексія, втрата ваги, гіперпігментація і психоз. Крат, сам по собі або в поєднанні з іншими речовинами, як з’ясувалося, може викликати залежність і симптоми відміни після повторного споживання. Крат володіє потенційним взаємодією з лікарськими препаратами на цітохромовой P450 (CYP) ферментативної активності. Це з’ясувалося в одному дослідженні при сильному ингибирующем ефекті для CYP3A4 і CYP2D6, помірному ефекті для CYP1A2 і слабкому ефекті для CYP2C19, тоді як в іншому дослідженні мітрагінін і 7-гідроксімітрагінін також проявляли інгібуючу дію на P-глікопротеїн. Однак відомо кілька повідомлень про смертельні випадки, пов’язаних з Кратомом.

У Таїланді Крат використовується різноробочими, щоб підвищити фізичну витривалість, продуктивність і викликати ейфорійні ефекти. Він також використовується в народній медицині для лікування різних захворювань. У минулому використовувався як опіоїдної альтернативи, вживали Крат шляхом жування свіжого листя, куріння сухого листя або заварювання в вигляді чаю. На півдні Таїланду Крат не зважав наркотиком, це скоріше була частина способу життя, яка знаходила відгук у місцевих звичаях і традиціях. Проте, зараз це викликає занепокоєння, через зростаючого зловживання речовини, відомого як «коктейль 4 × 100» – одного з найпопулярніших заборонених речовин, особливо в південній частині Таїланду. Хоча Крат знаходиться в 5-м списку з тайського законодавству про наркотики, так само заборонений в деяких країнах, таких як Малайзія, він як і раніше є законним в Індонезії, Сполучених Штатах і деяких країнах Європи (є інформація, що в 2016 році Таїланд переніс Крат та канабіс у 2 список з 5-го – з тайського закону речовини 1 і 5 категорії не можуть бути ліцензовані для медичного застосування або будь-якого іншого використання).

Кратом стає все більш модним в деяких країнах, особливо в Європі і Америці. В даний час він доступний через спеціальні магазини або онлайн-ринок, відомий як «Legal highs». Тому він використовується онлайн-спільнотою та надається багатьма онлайн-постачальниками. Важливо відзначити, що Крат іноді використовується в якості наркотику сам по собі або в поєднанні з іншими речовинами, а так само і в лікувальних цілях, таких як полегшення болю. Крат використовується для полегшення симптомів відміни опіоїдів і є економічною альтернативою іншим препаратам для заміни опадів. З’являється все більше число доповідей, досліджень та оглядів про використання Кратома в якості альтернативи опіоїдів. Незважаючи на зростаючу кількість звітів і досліджень Кратома, наскільки нам відомо, ще не повідомлялося про пригнічення дихання або гострої опіоїдної інтоксикації. Навіть з огляду на те, що Крат в основному доступний як наркотик, він все ж може дати уявлення про можливості його лікарського розвитку як болезаспокійливий засіб або нового і більш ефективного замінника опадів з меншою кількістю смертельних побічних ефектів.

На сьогоднішній день поточні знання про Кратоме обмежені, і залишається багато питань щодо його базової безпеки і потенційної токсичності. Отже, фармакологія і фармакокінетика є дуже важливими і необхідними даними для розуміння того, як контролювати і справлятися з отруєннями або навіть для розширення сфери застосування Кратома в майбутньому. В даний час фармакокінетика Кратома ґрунтується тільки на дослідженнях тварин, використовуючи тільки модель щури, і маючи змінні результати. Фармакокінетичне дослідження у людей відсутній. Таким чином, мета цього дослідження полягала в тому, щоб вперше поглянути на фармакокінетику у людей і оцінити лінійність фармакокінетики мітрагінін, найбільш поширеного алкалоїду в Кратоме. Цей активний алкалоїд є перспективним хімічною речовиною для розробки нових ліків.

Методи
Підготовка дослідження
Дослідження було схвалено комісією з інституційного огляду медичного факультету, лікарні Раматібоді, університету Махідола. Оскільки Крат є незаконним речовиною в Таїланді, проведення дослідження на здорових випробовуваних неетично, тому ми провели перспективне експериментальне дослідження за участю постійних користувачів. Ми запросили дозвіл на листя Кратома, які будуть використовуватися в цьому дослідженні, з Тайської адміністрації з контролю за продуктами і ліками.

Первинним результатом була фармакокінетика мітрагінін. Вторинними результатами були показники кров’яного тиску і зміни частоти пульсу після прийому Кратома. Ми використовували різні дози Кратома, щоб спостерігати залежність між дозою і відповідною реакцією в нашому дослідженні.

Критерії добору піддослідних в цьому дослідженні включали необхідність наявності здорових учасників без будь-яких основних захворювань, які регулярно використовують Крат протягом більше 6 місяців, маючи позитивні аналізи сечі або крові (на мітрагінін) при першому відвідуванні лікарні. Ми виключили випробовуваних, які відмовилися брати участь в дослідженні. Всі учасники надали письмову згоду.

Протокол дослідження
Підготовка чаю Крат
Чай Крат для цього дослідження був приготований з листя, зібраних в провінції Фатумтані в Таїланді в 2012-2013 роках. Центром токсикології Раматібоді (медичний факультет лікарні Раматібоді) листя були сертифіковані для обробки. Спочатку порівнювали свіжі або сушені листя Кратома з різним часом закипання чаю (30 хвилин або 1 година), щоб знайти найбільш підходящі умови. Для приготування чаю були обрані свіже листя і 1 годину кип’ятіння. Детально: 40 г свіжого листя Кратома нарізали і змішували разом з 2 л дистильованої води, листя кип’ятили протягом 1 години. Приготували три мітрагініновие концентрації чаю: 0,1042, 0,166 і 0,1917 мг / мл. Потім чай зберігався в стерильних пляшках по 60 мл і при 4 ° С для випробувань на стабільність, які проводили протягом 3, 5, 7 і 14 днів.

Етап підготовки до дослідження
У перший день, випробовувані були опитані і пройшли медичні, фізичні та базові психологічні тести в лікарні Раматібоді. Також була заміряна контрольна концентрація мітрагінін і проведено біохімічний аналіз крові.

Оскільки випробовувані були хронічними, регулярними користувачами і не потребували припинення вживання Кратома, ми порахували, що вони пристосувалися до постійної дозуванні Кратома, вживаючи певну кількість чаю (60 мл) щодня протягом 7 днів.

Період досліджень
Фармакокінетичне дослідження проводилося на 8-й день. Всі піддослідні були допущені і знаходилися в палаті протягом 24 годин. Вони розподілилися в довільному порядку для прийому або 60 мл, або 120 мл чаю, який визначається як дозове навантаження або 8-я доза, додана в день дослідження. Венозна кров була зібрана у випробовуваних 17 разів протягом 24-годинного періоду в момент часу 0 (до введення навантажувальної дози), 15, 30 і 45 хвилин; 1, 1,25, 1,5, 1,75, 2, 2,5, 3, 4, 6, 9, 12, 19 і 24 години. Зразки сечі були зібрані протягом періоду дослідження для вимірювання концентрацій Кратома.

Для фіксування фізіологічних змін і забезпечення безпеки протягом періоду дослідження спостерігалися життєво важливі ознаки, а також будь-які аномальні ознаки і симптоми.

Аналіз зразків
Хімічні продукти
Мітрагінін був закуплений в Cerlim Corporation (Раунд-Рок, Техас, США), 7-метилтестостерон в Fluka Chemie GmBH (Букс, Швейцарія), етилацетат в Thermo Fisher Scientific (Уолт, Массачусетс, США), а оцтова кислота і метанол в Merck KGaA (Дармштадт, Німеччина). Всі хімічні речовини мали аналітичну ступінь чистоти.

Аналіз зразків плазми і сечі
Аліквоту по 0,5 мл зразків плазми і сечі кожного випробуваного додавали в 25 мкл 2,0 мкг / мл 7-метилтестостерона для досягнення кінцевої концентрації 100 нг / мл. Додавали 2 мл аліквоти 0,1 фосфатного буфера з pH 6,0 і перемішували нетривалий час. Колонку для твердофазної екстракції (SPE) (C18, Agilent Technologies, Санта-Клара, Каліфорнія, США) кондиціонованих з 2 мл метанолу і 2 мл аліквоти 0,1 фосфатного буфера, pH 6,0. Зразок плазми або сечі потім завантажували в умовну колонку SPE, а 1 мл деіонізованої води і 1 мл 10мм оцтової кислоти додавали до колонки SPE, яку сушили протягом 5 хвилин у вакуумі (<20 мм рт.ст.). Аналізи елюювали 3 мл етилацетату і сушили при потоці газоподібного азоту нижче 40 ° С. Цей осад відновлювали 100 мкл 20% ацетонітрилу.

Аналіз чаю Крат
Аліквоту 10 мкл додавали до 990 мкл 20% -го (за обсягом) ацетонітрилу, змішували і центрифугували при 13,800 об / хв протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Супернатант використовували для подальшого аналізу.

Аналіз рідинної хроматографії – мас-спектрометрії
Обсяг зразка 5 мкл (для плазми або сечі) або 2 мкл (чаю Кратома) аналізували з використанням системи Amazon SL LC-MS / MS. Рідку хроматографію проводили в системі UltiMate 3000 UHPLC обладнаної розділової колонкою Luna-C18 (розміром 100 мм × 2,1 мм, розміром частинок 3 мкм) і захисної колоною (10 мм × 2,1 мм, розміром частинок 3 мкм). Всі зразки витримувалися при 10 ° C в лотках Автосамплер протягом аналізу. Рухома фаза А складалася з 5 мМ ацетату амонію разом з 0,1% мурашиної кислотою, а рухома фаза В складалася з ацетонітрилу з 0,1% мурашиної кислотою. Після введення зразка рухливу фазу ініціювали при 10% В (90% А) і лінійно збільшували до 40% В протягом 10 хвилин, потім до 75% В протягом 13,5 хвилин і, нарешті, до 80% В протягом 16 хвилин і підтримували протягом 5 хвилин.

Мас-спектрометрії проводили на спектрометрі Amazon SL Ion Trap. Стандартне джерело електрораспилітельной іонізації працював в режимі позитивного іона за допомогою розпилювача при швидкості потоку газу 8,0 л / хв і температурі сушіння 250 ° С. Зсув кінцевий пластини і капілярний напруга становили 500В і 4500В відповідно. Лінійні спектри були зібрані в режимі повного сканування від 50 до 1000 Да. Валідація аналітичного методу була виконана і буде опублікована окремо.

Фармакокінетика і статистичний аналіз
Фармакокінетику мітрагінін оцінювали за допомогою комп’ютерного програмного забезпечення WinNonlin® версії 3.0. Некомерційний аналіз включав визначення наступних параметрів: максимальної концентрації в плазмі (Cmax); час досягнення максимальної спостережуваної концентрації (tmax); період напіврозпаду (t1 / 2), оцінений за допомогою лінійної регресії часу і кінцевої частини логарифмічною кривою; і площа під кривою часу від часу дозування до моменту останньої спостерігається концентрації (AUC0-tlast), розрахована за логарифмічною лінійному трапецієподібні правилом. Площа під кривою (AUC), екстрапольована до нескінченності (AUC0-∞), може бути розрахована шляхом додавання AUC0-tlast з останньої спостерігається концентрацією (Clast), поділеній на лінійний регресійний кінцевий нахил (λZ). Відомий кліренс (CL / F) розраховувався за співвідношенням доза / AUC0-∞. Відомий обсяг значень розподілу (Vd / F) розраховувався в л / кг від маси тіла і був заснований на значеннях кінцевого елімінаційна періоду і видимого CL / F. Дані були представлені як середнє ± стандартне відхилення (SD), якщо не вказано інше. Повторні вимірювання ANOVA були протестовані для безперервних даних про повну загальну середню артеріальному тиску, частоти пульсу і капілярної глюкози. Середнє значення і стандартне відхилення – для безперервних даних, а частота і відсоток – для категорійних даних.

Результати
У цьому дослідженні було задіяно десять випробовуваних. Всі були здоровими людьми, у яких не було раніше існуючих хвороб. Демографічні дані показані в таблиці 1. Функціональні значення печінки і нирок знаходилися в рамках допустимої межі.

Технічні характеристики	Частота
Стать, чоловіча(%)
т, середнє ± SD	27,1 ± 4,7
Вага (кг), середнє ± SD	77,3 ± 14,8
Висота (см), середнє ± SD	170,8 ± 7,2
Индекс маси тіла (кг/м2), середнє ± SD	26,4 ± 3,9
Тривалість вживання (год), медіана (мін-макс)	1,75(0,6-5)
Листя Кратома, використання в день, медіана (мін-макс)	4(1-9)

Абревіатури: SD – стандартне відхилення.

Дані нашого лабораторного аналізу показали, що концентрація мітрагінін в чаї була стабільною при зберіганні в будинках випробовуваних, а це означало, що випробовувані фактично отримували одну й ту ж дозу кожен день.

Щоденні дози і дозові навантаження були різними і поділялися на п’ять груп, як показано в таблиці 2. Ми виявили аномальні показники концентрації крові у одного випробуваного, яке явно значно відрізнялося від такого в інших учасників. Параметр цього випробуваного аналізувався окремо. Найбільший Cmax, 0,105 мкг / мл і найвищий AUC0-tlast, 0,67 мкг / мл, виявлені у випробуваного, що приймає найвищу дозове навантаження – 23 мг. Найнижчий Cmax становив 0,0185 мкг / мл, виявлений у випробуваного з низькою дозової навантаженням 9,96 мг. Найнижчий AUC0-tlast становив 0,062 мкг / мл, виявлений у випробуваного з найменшою дозової навантаженням – 6,25 мг. Tmax становив 0,83 ± 0,35 годин, а середні видимі значення Vd / F і CL / F мітрагінін становили 38,04 ± 24,32 л / кг і 98,1 ± 51,34 л / год кг відповідно, як показано в таблиці 3. Графіки в напівлогарифмічному масштабі фармакокінетичних тимчасових профілів, в випадки дев’яти з усіх десяти піддослідних, продемонстрували біекспоненціальною зниження, що говорить про те, що фармакокинетическое поведінку мітрагінін слід за пероральної двухкамерной моделлю. Кореляції між дозової навантаженням і Cmax, а також дозової навантаженням і AUC0 -∞ були лінійними. Коли доза збільшувалася, Cmax і AUC0-∞ збільшувалися пропорційно дозі. Ми виявили, що CL / F був досить постійним і не збільшувався при збільшенні дозового навантаження. В цілому було висловлено припущення, що фармакокінетика мітрагінін є лінійної або кінетикою першого порядку. Виділення з сечею незміненого мітрагінін було дуже обмеженим, так як воно становило лише 0,14%.

Таблиця 2. Кількість випробуваних, добові дози мітрагінін для адаптації до сталого стану і дозові навантаження у кожного випробуваного

Добова доза для 7 днів (мг / сут)	Ударна доза (мг) в 8-й днів дослідження	Кількість
6.25	6.25	3
6.25	27,1 ± 4,7	2
9,96	19,92	1
9,96	9,96	3
11,5	23	1

Таблиця 3. Резюме фармакокінетичних параметрах мітрагінін

Параметри	Стандартні відхилення
Максимальна температура (ч)	0,83±0,35
Кінцева температура t1/2(ч)	23,24±16,07
Vd/F (л/кг)	38,04±24,32
CL/F(л (в час)/кг)	98,1±51,34

Скорочення: CL / F – видимий кліренс; SD – стандартне відхилення; t1 / 2 – період напіврозпаду; Tmax – час досягнення максимальної концентрації в плазмі; Vd / F – обсяг розподілу.

Для одного випробуваного, який брав 9,96 мг під час щоденних і дозових навантажень, і мав анормальне значення концентрації в крові, не було фази розподілу, тому що різкого зниження концентрації крові не спостерігалося. Можливі помилки були виключені шляхом переоцінки. Його зразки крові були зібрані для інших досліджень в цьому напрямку.

Артеріальний тиск і частота пульсу кожного випробуваного збільшувалися на 8-а година дослідження, а потім поверталися до норми. Рівень глюкози в крові знаходився в межах нормальних значень протягом періоду дослідження. Всі пацієнти описували ефект оніміння мови після того, як вони перестали приймати чай Крат. Протягом цього періоду дослідження не було виявлено ніяких аномальних ознак і симптомів.

Обговорення
Фармакокінетичніпараметри є важливою інформацією для фармакологічного дослідження будь-якого, що представляє інтерес речовини. Наскільки нам відомо, це дослідження було першим фармакокинетическим дослідженням Кратома у людини. У нашому дослідженні фармакокінетичніпараметри відрізнялися від фармакологічних досліджень. Оскільки ми використовували різні дози, була додана додаткова інформація, що показує, що фармакокінетика лінійна і відповідає пероральної двухкамерной моделі. Інформація про біодоступності перорального мітрагінін в даний час в основному недоступна людям. Згідно з цим очевидно обсягом розподілу, він буде розглядатися як великий обсяг розподілу, якщо біодоступність не перевищує 2%. Наприклад, ми застосували пероральну біодоступність мітрагінін з досліджень щурів, її значення становило 3.03 ± 1.47% в нашому фармакокінетичну аналізі. Оцінені значення об’єму розподілу і видимого кліренсу становитимуть 1,15 л / кг і 2,97 л / год кг відповідно. Ми висуваємо гіпотезу, що мітрагінін має великий обсяг розподілу і в основному розподілений з кровообігу.

Оскільки виділення сечі незмінною мітрагініновой форми було всього лише 0,14%, то це говорить про те, що ниркова екскреція не повинна бути головним шляхом екскреції, навіть якщо враховувати її біодоступність. Грунтуючись на наших висновках, ми пропонуємо, що мітрагінін в основному метаболізованих в печінці з утворенням метаболітів. Це узгоджується з іншими дослідженнями мітрагінін.
Що стосується клінічних аспектів і аспектів безпеки, під час дослідження не було виявлено серйозних побічних ефектів. Ймовірно, це пов’язано з тим, що дози, які використовуються в нашому дослідженні, становили менше 30 мг. Проте, щоденна доза прийому постійних пользователец, що зловживають наркотиками, була до 276,5 мг в Малайзії. Кожен випробовуваний в нашому дослідженні скаржився на оніміння мови після того, як закінчив приймати чай Кратома. Таким чином, оніміння мови є одним із симптомів ефекту Кратома, який підтверджується цим дослідженням.

У нашому дослідженні також було виявлено, що у всіх пацієнтів було присутнє підвищений кров’яний тиск і прискорений пульс, але початок дослідження було відкладено на 8 годин після вживання чаю Кратома. Час значно перевищувало Tmax, тому цей висновок потребує подальшого дослідження.

Для клінічних застосувань, позитивні ефекти Кратома при скасуванні опадів, були зареєстровані в різних дослідженнях. Наше дослідження показало, що це має тривалий період напіввиведення з організму і лінійну фармакокінетику. З огляду на все це, Крат був би хорошим варіантом заміни опадів у пацієнтів, які пристрастилися до цих речовин. Оскільки у нього був дуже низький нирковий кліренс, у пацієнтів з порушеною функцією нирок, коригування дози не була потрібна.

Однак, виходячи з висновку про те, що фармакокінетика мітрагінін є лінійної то, якщо необхідна коригування дози, її можна легко реалізувати. Екстракорпоральних методів, такі як гемодіаліз або гемоперфузія, можливо, не зможуть видалити мітрагінін з кровообігу, оскільки він матиме високий обсяг розподілу.

На закінчення, фармакокінетика мітрагінін, основного і активного метаболіту Кратома, є лінійної і слід двухкамерной моделі. Він має тривалий період напіввиведення, що розширюється протягом декількох годин і високий видимий об’єм розподілу. Ниркова екскреція незміненого мітрагінін дуже низька. Фармакокінетика Кратома у людини відрізнялася від фармакокінетики у тварин, тому застосування даних про тварин для людей слід використовувати з обережністю. Оніміння мови могло б бути клінічним маркером Кратома. Аномальна фармакокінетика у деяких пацієнтів і відстрочене початок підвищення артеріального тиску і частоти серцевих скорочень вимагають подальшого вивчення.

Кратом є новим речовиною, таким стає предметом зловживання, доступним в усьому світі. В майбутньому Крат може пройти подальше наукове дослідження, щоб розвивати свої медичні переваги, як хорошнго замінника опадів, з меншою кількістю смертельних побічних ефектів або як ефективний болезаспокійливий засіб.

Обмеження
Це дослідження було зроблено у постійних користувачів. Таким чином, фармакокінетичні параметри не застосовуватимуться для здорових людей, оскільки метаболізм у постійних користувачів може відрізнятися від метаболізму у осіб, які не вживають Крат постійно. Повинні бути проведені подальші дослідження здорових людей, а так само дослідження фармакокінетики населення.

Оригінал статті:

https://www.dovepress.com/pharmacokinetics-of-mitragynine-in-man-peer-reviewed-fulltext-article-DDDT