Мітрагінін: інноваційний підхід до знеболення та потенційна альтернатива традиційним опіоїдам
Фармакологічний профіль мітрагініну: механізми дії
На відміну від класичних опіоїдів, мітрагінін не є повним агоністом мю-рецепторів, що значно впливає на його загальні фармакологічні властивості.
- Частковий агонізм мю-рецепторів (MOR)
Мітрагінін взаємодіє з мю-рецепторами, що відповідають за біль і задоволення, як частковий агоніст. Дослідження показують, що мітрагінін активує MOR, але не в повній мірі, як це роблять класичні опіоїди на кшталт морфіну чи оксикодону. Це означає, що мітрагінін може забезпечити знеболювальний ефект, але без екстремальних наслідків, таких як респіраторна депресія, сильні закрепи ШКТ або сильно виражена ейфорія, які часто стають причиною зловживання класичними опіоїдами.
У лабораторних дослідженнях на клітинах людини мітрагінін показав помірний агонізм із максимальним ефектом у 34% порівняно з контрольним опіоїдним агоністом DAMGO. Крім того, його ефективність у взаємодії з мю-рецепторами виявилася менш вираженою порівняно з окисленим аналогом 7-гідроксімітрагініном (якого в рослині біля 2% від загальної пропорції алкалоїдів), який мав значно вищу ефективність (47%) при активації MOR.
- Антагонізм каппа-рецепторів (KOR)
Іншим важливим аспектом дії мітрагініну є його антагонізм до каппа-опіоїдних рецепторів (KOR). Каппа-рецептори часто асоціюються з дисфорією та стресовими реакціями. Блокування цих рецепторів мітрагініном може пояснювати його позитивний ефект на настрій та здатність зменшувати негативні психічні стани. Дослідження продемонстрували, що мітрагінін конкурентно блокує каппа-рецептори, перешкоджаючи їх активації іншими агоністами, такими як U-50,488.
- Антагонізм дельта-рецепторів (DOR)
Дельта-рецептори також беруть участь у регуляції болю та настрою, хоча їх роль у центральній нервовій системі менш вивчена. Мітрагінін демонструє слабкий антагонізм щодо дельта-рецепторів, що, ймовірно, сприяє його загальному ефекту на організм. У лабораторних дослідженнях активність мітрагініну щодо DOR була низькою, що вказує на те, що головний механізм його дії пов’язаний переважно з мю- та каппа-рецепторами.
Селективність до G-протеїнів: зменшення побічних ефектів
Одним із найбільш цікавих відкриттів щодо мітрагініну є його біасована активація опіоїдних рецепторів. Мітрагінін та його окислений аналог 7-гідроксімітрагінін активують мю-рецептори через G-протеїнові шляхи, не залучаючи β-аррестин, який зазвичай відповідає за небажані побічні ефекти опіоїдів, такі як респіраторна депресія та розвиток толерантності.
Цей факт може пояснити, чому мітрагінін майже не спричиняє ускладнень порівняно з класичними опіоїдами. Використовуючи біолюмінесцентні функціональні дослідження, було показано, що мітрагінін практично не викликає β-аррестинову активацію, у той час як класичні агоністи, такі як DAMGO, демонструють значну активацію цього шляху.
Молекулярне докінгування: унікальна структура мітрагініну
Дослідження також показали, що структура мітрагініну відрізняється від класичних опіоїдів, таких як морфін. Зокрема, мітрагінін має унікальний спосіб зв’язування з мю-рецептором. Молекулярне докінгування показало, що мітрагінін формує зв’язки з тими самими ділянками, що й морфін, але за допомогою інших функціональних груп, таких як β-метоксиакрилат. Ця особливість може пояснювати меншу агоністичну активність мітрагініну, але також вказує на його потенціал для подальших фармакологічних модифікацій.
Порівняння з іншими алкалоїдами кратома
Окрім мітрагініну, інші алкалоїди кратома, такі як паїнантен, спеціогінін та спеціоциліатін, також вивчалися щодо їх взаємодії з опіоїдними рецепторами. На відміну від мітрагініну, ці алкалоїди виявилися антагоністами мю-рецепторів і не мали агоністичної активності. Це означає, що їхня присутність у складі кратома може змінювати загальний ефект споживання, особливо якщо вони присутні в значних концентраціях.
Перспективи застосування мітрагініну в медицині
Враховуючи унікальні властивості мітрагініну, він може стати основою для розробки нових знеболювальних засобів, які будуть ефективними, але з набагато меншим ризиком виникнення побічних ефектів. Його частковий агонізм мю-рецепторів і антагонізм каппа-рецепторів роблять його перспективним кандидатом для лікування болю, депресії та тривожних розладів.
Більше того, відсутність активації β-аррестину може значно зменшувати розвиток толерантності та залежності при тривалому використанні. Це відкриває нові можливості для створення препаратів, що забезпечують знеболювальний ефект, але з меншими побічними діями, ніж традиційні опіоїди.
Висновок
Кратом та його алкалоїд мітрагінін представляє унікальний клас природних сполук, що діють на опіоїдну, дофамінову, серотонінергічну, норадреналінову систему організму в абсолютно унікальній манері. Його частковий агонізм мю-рецепторів, антагонізм каппа-рецепторів та селективність до G-протеїнів відкривають нові перспективи для розробки ефективних і безпечних знеболювальних засобів. Дослідження в цьому напрямку продовжуються, і мітрагінін має всі шанси стати основою для нових фармацевтичних препаратів, що зможуть замінити традиційні опіоїди в клінічній практиці.
Стаття написана на основі оригінального дослідження:
Kruegel, A. C., Gassaway, M. M., Kapoor, A., Váradi, A., Majumdar, S., Filizola, M., Javitch, J. A., Sames, D.Synthetic and Receptor Signaling Explorations of the Mitragyna Alkaloids: Mitragynine as an Atypical Mu-Opioid Receptor Agonist.Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(21), 6754-6764.
DOI: 10.1021/jacs.6b00360
Опис: У цьому дослідженні розглядається взаємодія мітрагініну з мю-опіоїдними рецепторами та його часткова агоністична дія.
